簡述

利伐沙班鄰苯二甲酰亞胺雜質(zhì)即2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，英文名稱1H-Isoindole-1,3(2H)-dione, 2-[[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]，分子式位C₂₂H₁₉N₃O₆，分子量為421.40276，常溫常壓下表現(xiàn)為白色固體。

理化性質(zhì)

密度:  1.466 g/cm³

沸點:  702.933℃ at 760 mmHg

閃點: 378.92℃

折射率: 1.658

制備方法

N-(2,3-環(huán)氧丙基)鄰苯二甲酰亞胺和4-(4-嗎啉基)苯胺為起始原料，以Lewis酸或氨基磺酸為催化劑，無水C1-C4低級醇為反應(yīng)溶劑回流反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)過濾,濾液旋蒸得利伐沙班鄰苯二甲酰亞胺雜質(zhì)粗品，再經(jīng)乙醇水溶液重結(jié)晶得到純凈物質(zhì)。該方法路線短，操作簡單，催化劑可大大縮短反應(yīng)時間，提高反應(yīng)收率，且通過相應(yīng)純化方法最終制得的利伐沙班鄰苯二甲酰亞胺雜質(zhì)產(chǎn)品收率和純度較高，能作為制備利伐沙班雜質(zhì)檢測中的對照品使用[1]。

分析檢測研究

利伐沙班，Rivaroxaban，其化學(xué)名稱為5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺。利伐沙班的制劑是一種高選擇性，直接抑制因子Xa的口服藥物。通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成，對血小板聚集沒有直接作用。相應(yīng)實驗表明，利伐沙班有關(guān)物質(zhì)檢測的難度在于：利伐沙班在合成過程中可能存在的有關(guān)物質(zhì)種類較多，為了更好的控制產(chǎn)品的質(zhì)量，開發(fā)新的檢測方法對各有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行有效控制，具有實際的重要意義。由于各有關(guān)物質(zhì)種類較多，若開發(fā)一種方法能將所有的有關(guān)物質(zhì)一次性檢測完，將大大提高效率，節(jié)省能源。研究人員在綜合利伐沙班鄰苯二甲酰亞胺雜質(zhì)等各類雜質(zhì)的分析檢測基礎(chǔ)上，開發(fā)出一種高效液相色譜法，能夠?qū)⒗ド嘲嘀懈饔嘘P(guān)物質(zhì)與溶劑進(jìn)行有效的分離，分析時間短，從而實現(xiàn)了對利伐沙班有關(guān)物質(zhì)有效控制，保證了利伐沙班的質(zhì)量控制，具有現(xiàn)實意義，從而有效解決了上述問題。具體地，選用十八烷基鍵合硅膠為固定相的色譜柱，以緩沖鹽水溶液和乙腈為流動相，以紫外檢測器為檢測器；這里，所述的緩沖鹽水溶液包含磷酸鹽與離子對試劑，所述流動相中緩沖鹽水溶液與乙腈體積比為5～95:5～95，優(yōu)選地50～90:10～50[2-3]。通過上述方法，可以實現(xiàn)包括利伐沙班鄰苯二甲酰亞胺雜質(zhì)在內(nèi)的十幾種利伐沙班相關(guān)物質(zhì)檢測，大大降低了分析檢測難度。

參考文獻(xiàn)

[1]徐強(qiáng),史凌云,李維思,等.一種利伐沙班雜質(zhì)的制備方法.CN202010227762.0.

[2]胡容;肖玉梅;鄧祥林;譚瑤;羅禮平;余佳;重慶植恩藥業(yè)有限公司,一種利伐沙班片有關(guān)物質(zhì)的檢測方法與流程.

[3]劉曉,崔一民.新型抗凝血藥物——利伐沙班[J].中國藥房, 2010(1):4.DOI:CNKI:SUN:ZGYA.0.2010-01-041.