背景及概述^[1][2]

他達(dá)拉非（Tadalafi）是一種磷酸二酯酶5抑制劑，由葛蘭素史克公司 (GSK) 最初研發(fā)，并隨后轉(zhuǎn)讓給ICOS公司，后由ICOS和禮來(EliLillv)聯(lián)合開發(fā)。2003年經(jīng)FDA 批準(zhǔn)，作為治療男性勃起功能障礙 (MED) 的藥物在美國上市。后來發(fā)現(xiàn)該藥物的另外一種臨床應(yīng)用是治療肺動(dòng)脈高壓。與同類藥物相比，其具有選擇性高，半衰期長(zhǎng)，患者有更大的自主性等優(yōu)點(diǎn)。

制備^[1]

一種他達(dá)拉非的制備方法，包括如下步驟：

（1）（1R,3R)-1，2，3，4-四氫-2-氯乙酰基-1-（3.4-亞甲基二氧苯基）-9-H-吡啶并（3,4-b）吲哚-3-羧酸甲酯(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-2-氯乙?；?1-(3,4-亞甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯與甲胺水溶液在N,N-二甲基甲酰胺中控溫反應(yīng)，加純水析晶后用溶劑洗滌得到他達(dá)拉非粗品；

（2）他達(dá)拉非粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺后，用溶劑和純水重結(jié)晶后得到他達(dá)拉非純品。

藥理作用^[2]

藥物用于勃起功能障礙(ATC編碼G04BE)。他達(dá)拉非是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性、可逆性抑制劑。當(dāng)性刺激導(dǎo)致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達(dá)拉非抑制，使陰莖海綿體內(nèi)cGMP水平提高。這導(dǎo)致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產(chǎn)生勃起。如無性刺激，他達(dá)拉非不發(fā)生作用。體外研究顯示他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺和大腦內(nèi)的一種酶。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)其他磷酸二酯酶的作用強(qiáng)。

他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)心臟、腦、血管、肝和其他臟器肝和其他臟器中發(fā)現(xiàn)的PDE1.PDE2.PDE4等的作用強(qiáng)10，000倍以上。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)心臟、血管中發(fā)現(xiàn)的PDE3的作用強(qiáng) 10，000倍以上。對(duì)PDE5的選擇性超過PDE3很重要，因?yàn)镻DE3與心肌收縮力有關(guān)。此外，他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用強(qiáng)度是對(duì)PDE6的近700 倍，后者存于視網(wǎng)膜，參與光傳導(dǎo)。

他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用強(qiáng)度比對(duì)PDE7-10高10，000倍以上。1054名患者在家參與的三項(xiàng)研究確定了患者對(duì)他達(dá)拉非的反應(yīng)時(shí)間。與安慰劑相比，本品被證實(shí)在服藥后短至16分鐘，長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)內(nèi)對(duì)勃起功能、進(jìn)行成功性交的能力、達(dá)到達(dá)到和維持成功性交的勃起的能力均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

治療男性勃起功能障礙。需要性刺激以使本品生效。他達(dá)拉非不能用于女性。

主要參考資料

[1] CN201410483166.3 一種他達(dá)拉非的制備方法

[2] 他達(dá)拉非片說明書