研究背景
糖尿病現(xiàn)在已達到大流行的程度，相關(guān)的并發(fā)癥往往危及生命和致殘。糖尿病及其并發(fā)癥被認為是當今社會最大的殺手之一，許多人預計其威脅比癌癥更嚴重。以前治療糖尿病唯一的辦法就是注射胰島素，而自從20世紀50年代中期二甲雙胍藥物被發(fā)現(xiàn)后，先后出現(xiàn)了7類主流抗糖尿病藥物：磺酰脲類，雙胍類，噻唑烷二酮類，α-葡萄糖苷酶抑制劑，甲格列胺類，腸促胰島素和葡萄糖鈉轉(zhuǎn)運抑制劑。葡萄糖鈉轉(zhuǎn)運抑制劑即SGLT-2抑制劑，是一類通過抑制葡萄糖-鈉共轉(zhuǎn)運蛋白2對葡萄糖的重吸收來使多余的葡萄糖排除體外，達到降低血糖效果的新型糖尿病藥物[1]。而達格列凈則是這種SGLT-2抑制劑的代表性藥物，本篇我們介紹的(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯是合成該藥物的關(guān)鍵中間體，故它又被叫做達格列凈中間體，其分子式為C29H33ClO10，一般情況下性狀為白色粉末。
檢測方法
文獻公開了一種達格列凈中間體（(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯）及雜質(zhì)的檢測方法。該方法采用液相色譜法對達格列凈中間體進行檢測分析，采用苯己基鍵合硅膠為填充劑的反相色譜柱，采用水溶液為流動相A，低級烷基醇，乙腈，四氫呋喃中的一種或兩種以上的混合溶液為流動相B，進行梯度洗脫。使用該檢測方法能夠有效分離出各雜質(zhì)，且該檢測方法準確度高，重復性好，靈敏度高，專屬性好，操作簡單且高效[2]。
應用
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯最為重要的應用是合成高度選擇性的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT-2)抑制劑達格列凈，其可作為單藥用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制[3]。
關(guān)于該藥物的制備，使5-溴-2-氯苯甲酸化合物與草酰氯在二氯甲烷中反應得到5-溴-2-氯苯甲酰氯（1）；化合物1與乙氧基苯在三氯化鋁的存在下在二氯甲烷中反應，通過結(jié)晶將獲得的化合物純化得到符合反應要求的(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮（2）；化合物2與三氯化鋁和硼氫化鈉在四氫呋喃中反應，通過用晶種結(jié)晶將獲得的化合物純化得到4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基芐基)苯（3）；化合物3與(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三((三甲基甲硅烷基)氧代)-6-(((三甲基甲硅烷基)氧代)甲基)四氫-2h-吡喃-2-酮的化合物在正丁基鋰的存在下在四氫呋喃和甲苯中反應，然后用甲醇中的甲磺酸處理(獲得的混合物)得到(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇（4）；化合物4與三乙基硅烷和三氟化硼醚合物在二氯甲烷中反應合成(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫2h-吡喃-3,4,5-三醇，其與乙酸酐在二甲基氨基吡啶的存在下在二氯甲烷中反應得到(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯（5）；上述物質(zhì)用甲醇水溶液中的氫氧化鈉處理合成目標藥物達格列凈[4]。
參考文獻
[1]張雨晨.達格列凈關(guān)鍵中間體的合成及其有關(guān)物質(zhì)的研究[D].東南大學,2021.
[2]梁燕娜,鄧瑜.一種達格列凈中間體及雜質(zhì)的檢測方法:CN202210160736.X[P].CN114544850B.
[3]王星.達格列凈專利技術(shù)分析[J].中國新藥雜志,2024,33(21):2209-2213.
[4]阿萊斯,新梅斯托克公司,高純的無定形達格列凈的制備的制作方法.