研究背景

AMG510單一構(gòu)型，英文名為AMG-510(Sotorasib)，是有效的KRASG12C共價抑制劑，具有潛在的抗腫瘤活性，可在DNA，RNA或蛋白質(zhì)水平上選擇性靶向KRASp.G12C突變體，并可以阻止KRASp.G12C突變體的表達和/或腫瘤細胞信號傳導(dǎo)。美國FDA于2021年5月28日批準安進公司(Amgen Inc.)的AMG510 單一構(gòu)型藥物(CAS登記號2296729-00-3)用于成人治療非小細胞肺癌，適用于攜帶KRAS G12C基因突變且之前至少接受過一種系統(tǒng)療法但治療無效的患者。這是FDA批準的首種用于治療KRAS基因突變型非小細胞肺癌的靶向藥物[1]。

需要注意的是，AMG510 單一構(gòu)型藥物可能會引起腹瀉，肌肉骨骼疼痛，惡心，疲勞，肝毒性和咳嗽等不良事件[2]。因此，該藥物的使用需要在醫(yī)生指導(dǎo)下進行。

中間體制備

對于AMG510 單一構(gòu)型物質(zhì)的羥鹽中間體，藥物技術(shù)領(lǐng)域報道了一種成熟的制備方法。在反應(yīng)裝置中加入非質(zhì)子性溶劑，苯乙酮和無機堿，升溫，攪拌均勻；然后向反應(yīng)裝置內(nèi)分批加入2-氯乙胺鹽酸鹽，繼續(xù)保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢后降溫過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑得油狀化合物；然后在反應(yīng)裝置中加入水和所述油狀化合物，用鹽酸調(diào)節(jié)pH，使物料溶解澄清，再加入硫脲，升溫蒸餾濃縮至內(nèi)溫達到108～110℃，繼續(xù)回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束降溫結(jié)晶，過濾，濾餅用95%乙醇洗滌，繼續(xù)濾干，固體干燥后即可得中間體羥鹽。上述方法的羥鹽的收率可以達到90%以上，純度可以達到99%以上，含量可以達到98%以上，制備方便，工藝簡單，是一種工業(yè)化生產(chǎn)羥鹽和四咪唑的備選方法[3]。

有關(guān)研究

因為AMG510 單一構(gòu)型(Sotorasib)聯(lián)合雙鉑化療治療KRAS G12C突變的非鱗狀非小細胞肺癌癌癥（非Sq，NSCLC）的有效性和安全性研究尚不深入，研究人員以KRAS G12C突變的化療初期、晚期非Sq、NSCLC患者為實驗樣本進行實驗。AMG510 單一構(gòu)型(Sotorasib)聯(lián)合雙鉑對KRAS G12C突變的晚期非鱗狀細胞肺癌患者具有良好的ORR和耐受性[4]。

參考文獻

[1]夏訓(xùn)明編譯.美國FDA批準首種治療KRAS基因突變型非小細胞肺癌的靶向藥物L(fēng)umakras(sotorasib)[J].廣東藥科大學(xué)學(xué)報, 2021, 37(3):1.

[2]潘丁龍,黃堅候.治療非小細胞肺癌新藥:KRAS抑制劑sotorasib[J].中國新藥與臨床雜志, 2023, 42(4):222-225.DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2023.04.03.

[2]張浩波,浦坤峰,宋雪劍.一種Sotorasib中間體的制備方法:202110786392[P].

[4] Sakata S , Akamatsu H , Azuma K ,et al.The primary endpoint analysis of SCARLET study: A single-arm, phase II study of sotorasib plus carboplatin-pemetrexed in patients with advanced non-squamous, non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation (WJOG14821L).[J].Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(16_suppl):9006-9006.DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9006.