概述
L-八氫吲哚-2-羧酸是一種化學(xué)品又名(2S,3aS,7aS)-2-羧酸八氫吲哚，英文名稱L-Octahydroindole-2-carboxylic acid，化學(xué)式是 C9H15NO2，分子量為169.22，類白色或淡黃色結(jié)晶粉末。實驗測定可得，L-八氫吲哚-2-羧酸的熔點為252.0~260.0 ℃。
合成方法
方法一
以1,1,3,3-四甲氧基丙烷為原料，經(jīng)選擇性水解，硝基甲烷縮合，脫水，Diels-Adler加成，加壓氫化，水解并環(huán)合，腈基水解7步反應(yīng)便可得到用于合成心血管藥物群多普利的關(guān)鍵中間體L-八氫吲哚-2-羧酸。此反應(yīng)路線工藝相對簡單，成本較低，經(jīng)優(yōu)化后，產(chǎn)物及中間體經(jīng)1HNMR及MS分析表征，總收率為10.1%[1]。
方法二
除上述方法，文獻還公開了另一制備方法。用五氯化磷，二氯甲烷制備3-氯-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽；用3-氯-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽，甲苯，乙酰氯制備3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯鹽酸鹽；用3-氯-2-乙酰氨基丙酸甲酯鹽酸鹽，DMF，1-吡咯環(huán)己烯制備2,3,4,5,6,7-六氫-1H-吲哚-2-羧酸；用2,3,4,5,6,7-六氫-1H-吲哚-2-羧酸，甲醇，鈀碳制備(2S)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；用(2S)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，甲醇制備L-八氫吲哚-2-羧酸。該制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比工藝簡便，控制容易，安全可靠，成本低廉[2]。
應(yīng)用
培哚普利(Perindopril)，作為無巰基的ACE抑制劑，主要用于治療原發(fā)性高血壓與心力衰竭，1989年在法國首次上市。它不僅具有其他ACE抑制劑的優(yōu)點，而且作用時間長，副作用小，耐受性好，具有良好的市場前景。目前國內(nèi)關(guān)于培哚普利工業(yè)化生產(chǎn)工藝相對比較薄弱，開發(fā)其高效率低污染的合成工藝十分必要。研究發(fā)現(xiàn)，以N-[(S)-1-(乙氧羰基)丁基]-(S)-丙氨酸和L-八氫吲哚-2-羧酸為原料，用氯甲酸甲酯將N-[(S)-1-(乙氧羰基)丁基]-(S)-丙氨酸的氨基保護，經(jīng)亞硫酰氯活化，與L-八氫吲哚-2-羧酸反應(yīng)，再與叔丁胺成鹽，最終制得培哚普利叔丁胺鹽，產(chǎn)物經(jīng)NMR和HPLC確認(rèn)、檢測純度。該合成工藝操作簡單，成本低，環(huán)境污染小，產(chǎn)物純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)[3]。
參考文獻
[1]楊照,方正,王志祥.群多普利中間體(2β,3aβ,7aα)-八氫吲哚-2-羧酸的合成[J].化學(xué)試劑, 2007, 29(005):281-283.DOI:10.3969/j.issn.0258-3283.2007.05.008.
[2]張勇,鹿軍,汪洋,等.群多普利中間體(2S,3aR,7aS)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸的制備方法.2013.
[3]張紅娟.培哚普利叔丁胺鹽的制備及氧化氯化法提高甲苯氯化產(chǎn)品的對位選擇性[D].南京大學(xué),2012.DOI:CNKI:CDMD:2.1012.377079.