卡比沙明，又名氯苯吡醇胺，化學名為2-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-N,N-二甲基乙胺。為乙醇胺類H1受體拮抗劑，抗組胺類藥物，具有溫和鎮(zhèn)靜作用。2013年4月，美國FDA批準了馬來酸卡比沙明緩釋劑用于兒童季節(jié)性和常年性過敏性鼻炎的治療。研究表明，S構型的卡比沙明活性遠遠優(yōu)于其外消旋體。S構型卡比沙明主要是通過外消旋體的拆分，拆分造成另一種對映異構體的浪費。卡比沙明不對稱合成的關鍵在于手性中間體(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇的制備。

不對稱合成方法

一種抗過敏藥物卡比沙明的不對稱合成方法，該化合物的結構式如式I，

具體合成方法包括以下步驟：

步驟(1)氧化，將(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮(式II)溶于過氧化物溶液中，加入乙酸，加熱到80-90℃反應10-15h，TLC檢測反應進度，直至原料反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取，洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑，得到白色固體，即(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式III)；

步驟(2)不對稱轉(zhuǎn)移氫化，在容器中，加入手性催化劑，(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式III)，氫源，密封，用氮氣置換3次氣體，再用注射器加入混合溶劑，30-60℃反應20-28小時，反應結束后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并濃縮至干，純化得白色固體，即(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式IV)；

該步驟中所述手性催化劑為(R,R)-或(S,S)-N-單磺酰-二芳基手性乙二胺與過渡金屬釕、銠或者銥的配合物，其結構通式如式1、式2所示，

所述結構通式1和2中，M為Ru、Rh或Ir；

Ar為苯基或?qū)籽趸?、甲基取代的苯基、萘基?/p>

R為-CH3、-CF3、-C6H5、4-CH3C6H4、4-CF3C6H4、4-(t-Bu)-C6H4-、3,4-(CH3)2-C6H3-、2,4,6-(CH3)3-C6H2-、2,6-Cl2-C6H3-、2,4,6-(i-Pr)3-C6H2-、C6F5、或萘基中的任意一種；

R’為H、CH3或i-Pr；

L為苯、1,4-二甲基苯、1-甲基-4-異丙基苯、1,3,5-三甲基苯、1,2,3,4,5-五甲基苯、1,2,3,4,5,6-六甲基苯或五甲基環(huán)戊二烯中的任意一種；

X為Cl-、[OTf]-、[PF6]-、[BF4]-、[SbF6]-或手性磷酸陰離子中的任意一種；

Y為C或O；

步驟(3)還原，將(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式IV)溶解在溶劑中，加入還原劑，30-40℃反應10-15h，乙酸乙酯萃取，有機相干燥、脫溶，得白色固體(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(V)；

步驟(4)醚化，將(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(V)溶解在溶劑中，加入氫氧化鈉，攪拌30min；然后加入2-氯-N,N-二甲基乙胺和碳酸鉀，加熱到80-100℃，反應8-12h，冷卻至室溫，加入水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次，合并濃縮至干，用石油醚和乙酸乙酯重結晶得目標產(chǎn)物，即(S)-卡比沙明。

參考文獻

CN106831549B