(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氫-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮，常用名為他拉唑帕利，常溫常壓下為白色至類白色固體粉末，它是一種新型的PARP抑制劑，PARP是指poly (ADP- ribose) polymerase，是定位在細(xì)胞核內(nèi)和應(yīng)激條件下 DNA修復(fù)密切相關(guān)的一種酶，在細(xì)胞凋亡的研究中可作凋亡的標(biāo)志。(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氫-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮在生物化學(xué)領(lǐng)域中有特殊的選擇性和藥效活性，在生物化學(xué)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中有一定的應(yīng)用。

圖1 (8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氫-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮的球棍模型

化學(xué)性質(zhì)

(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氫-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有多個氮雜環(huán)，表現(xiàn)出一定的堿性并且對常見的氧化劑都較為敏感。

生物活性

(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氫-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮是一種高效的，具有口服活性的 PARP 1/2 抑制劑，該物質(zhì)抑制 PARP1 和 PARP2 酶活性的 Ki 值分別為 1.2 nM 和 0.87 nM。 作為一種新型的高效 PARP1/2 抑制劑，該物質(zhì)具有良好的代謝穩(wěn)定性、口服生物利用度和藥代動力學(xué)特性。此外，(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氫-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮還具有一定的抗腫瘤活性。

臨床研究

(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氫-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮的效力和選擇性由生化測定法確定，它在體外和異種移植癌癥模型中評估了作為單一藥物或與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用的抗癌活性。結(jié)果表明該物質(zhì)是一種有效的 PARP1/2 抑制劑（PARP1 IC50 = 0.57 nmol/L），但它不會抑制我們測試過的其他酶。(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氫-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮表現(xiàn)出選擇性抗腫瘤細(xì)胞毒性，并在比早期 PARP1/2 抑制劑（如 olaparib、rucaparib 和 veliparib）低得多的濃度下引發(fā) DNA 修復(fù)生物標(biāo)志物。體外，該物質(zhì)可以選擇性地靶向具有 BRCA1、BRCA2 或 PTEN 基因缺陷的腫瘤細(xì)胞，其效力比現(xiàn)有的 PARP1/2 抑制劑高 20 至 200 倍以上。(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氫-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮易于口服生物利用度，當(dāng)以羧甲基纖維素給藥時，大鼠的絕對口服生物利用度超過40%。[1]

參考文獻(xiàn)

[1]  Yuqiao Shen, Clin Cancer Res (2013) 19 (18): 5003–5015.