奧扎莫德，化學(xué)名(S)-5-(3-(1-((2-羥基乙基)氨基)-2,3-二氫-1H-2-4-基)-1,2,4-嗯二唑-5-基)-2-異丙氧基苯甲腈,英文名Ozanimod是一種選擇性1-磷酸鞘氨醇(S1P)受體調(diào)節(jié)劑，可選擇性地高親和力結(jié)合S1P亞型1(S1P1)和5(S1P5)，誘導(dǎo)外周血淋巴細胞隔離，能夠減少活化的淋巴細胞循環(huán)到胃腸道的數(shù)量。由美國Scripps研究所和美國Celgene公司聯(lián)合開發(fā)的一種潛在的治療多發(fā)性硬化癥(MS)及潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的藥物。

作用機制

S1P是一種重要的磷脂,可與多種G-蛋白耦聯(lián)受體亞型結(jié)合，能識別S1P₁~S1P₅亞型受體。S1P與其結(jié)合的受體在免疫、心血管、肺器官和神經(jīng)系統(tǒng)中行使常規(guī)功能。S1P可廣泛表達,在炎癥調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。S1P₁、S1P₂和S1P₃受體存在于心血管、免疫系統(tǒng)和CNS。S1P₄受體在淋巴細胞和造血細胞中表達,而S1P₅受體僅在脾臟(自然殺傷細胞)或CNS上表達。奧扎莫德有阻斷淋巴細胞從淋巴結(jié)流出的功能，減少外周血淋巴細胞數(shù)量。治療MS的機制尚不清楚,但可能與減少淋巴細胞進入CNS有關(guān),淋巴細胞遷移至CNS,通常會加重MS相關(guān)炎癥。此外，奧扎莫德能通過血腦屏障,進入MS患者大腦和CNS,與S1P受體結(jié)合,促進髓鞘再生,防止活化有害細胞，延遲患者殘疾進展和保留認知功能^[1]。

禁忌證

下列患者禁服鹽酸奧扎莫德膠囊:①過去6個月內(nèi)曾發(fā)生過心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、短暫性腦缺血發(fā)作、需要住院治療的失代償性心力衰竭或II或IV級心力衰竭。②有莫氏(Mobitz)II型二級或三級房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征或竇房傳導(dǎo)阻滯,除非患者攜帶功能性起搏器。③患有未經(jīng)治療的嚴重睡眠呼吸暫停癥。④正在服用單胺氧化酶(MAO)抑制藥^[1]。

制備方法

選擇4-氰基-2,3-二氫-1-茚酮(A)與(S)-叔丁基亞磺酰胺反應(yīng),生成的席夫堿(B)用硼氫化鈉還原,得到關(guān)鍵中間體(VI),VI脫去(S)-叔丁基亞磺?；玫讲分虚g體(C=S-I)鹽酸鹽,S-I在叔丁氧羰基Boc保護下得到(D),中間體(D)用(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷進行N-烷基化得到(E),在其氰基上引入羥胺得到的(F)用苯甲酸衍生物生成1,2,4-嗯二唑環(huán)(G)。最后部分的叔丁基二甲基硅烷裂解和脫保護得到奧扎莫德^[2]。

參考文獻

[1]陳本川.治療多發(fā)性硬化癥新藥——鹽酸奧扎莫德(ozanimod hydrochloride)[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2020,39(11):1588-1597.

[2]湖南大學(xué). 一種奧扎莫德中間體電化學(xué)制備方法:CN202210118106.6[P]. 2022-04-29.