背景^[1]

核苷類藥物是一類重要的抗病毒類藥物。這類藥物在人體中，通過磷酸化后成為三磷酸核苷類藥物后，可以抑制病毒的DNA的逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，同時三磷酸核苷類藥物還通過滲 入病毒的DNA連，阻礙病毒的DNA連的合成，有效抑制病毒的復(fù)制而發(fā)揮有效的抗病毒活性。拉米夫定和恩曲他濱對免疫缺陷?。℉IV）病毒和乙型肝炎（HBV）病毒具有高效抗病毒作用，作為一類抗病毒藥物被廣泛應(yīng)用。拉米夫定和恩曲他濱的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

目前這兩種核苷類藥物的制備方法中，都涉及到核苷類中間體(化合物I)的制備。核苷類中間體(化合物I)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

制備^[1]

現(xiàn)有技術(shù)中核苷類中間體(化合物I)主要是通過對反式?5?羥基?1,3?氧硫雜環(huán)戊烷?2?羧酸?L薄荷醇酯的氯化或者?；?，再與胞嘧啶和5?氟胞嘧啶或者是用有機硅保護(hù)的胞嘧啶和5?氟胞 嘧啶通過偶聯(lián)反應(yīng)，而氯化或者?；^程對手性結(jié)構(gòu)的保持有較高要求，同時延長了工藝流程，增加工藝成本，降低了最終產(chǎn)物的得率。對于拉米夫定或者恩曲他濱嘧啶基團(tuán)的引入 都是通過硅烷基保護(hù)的胞嘧啶或5?氟胞嘧啶，由于硅烷基昂貴，用量大，同時有機硅試劑不穩(wěn)定，造成整個生產(chǎn)工藝的成本較大。

CN201210447276.5提供一種高光學(xué)純度的核苷類中間體的制備方法，所要解決的技術(shù)問題是簡 化現(xiàn)有技術(shù)的生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)率。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

本發(fā)明高光學(xué)純度的核苷類中間體的制備方法，包括光延反應(yīng)、脫保護(hù)基反應(yīng)、形成三氮唑的反應(yīng)、氨化反應(yīng)以及后處理各單元過程：

所述光延反應(yīng)是以（2R,5R)?5?羥基?[1,3]氧硫雜環(huán)戊烷?2?羧酸(2S?異丙基?5R?甲基?1R?環(huán)己基)酯和3?芐基?2,4?(1H,3H)?嘧啶二酮為原料，在偶氮試劑和三元取代膦的存在下于溶劑中 0?50℃反應(yīng)8?24小時得到中間體I[（2R,5R)?5?羥基?(3?芐基?2,4?(1H,3H)?嘧啶二酮?1?基)?[1,3] 氧硫雜環(huán)戊烷?2?羧酸(2S?異丙基?5R?甲基?1R?環(huán)己基)酯]；（2R,5R)?5?羥基?[1,3]氧硫雜環(huán)戊烷 ?2?羧酸(2S?異丙基?5R?甲基?1R?環(huán)己基)酯和3?芐基?2,4?(1H,3H)?嘧啶二酮的摩爾比為1：1?10。

所述偶氮試劑選自偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酰二哌啶或偶氮二甲 酰胺，偶氮試劑的摩爾量與（2R,5R)?5?羥基?[1,3]氧硫雜環(huán)戊烷?2?羧酸(2S?異丙基?5R?甲基?1R?環(huán)己基)酯摩爾量之比為1：1?20；所述三元取代膦選自三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、三環(huán)己基膦或三辛酸基膦，三元取代膦的摩爾量與（2R,5R)?5?羥基?[1,3]氧硫雜環(huán)戊烷?2?羧酸 (2S?異丙基?5R?甲基?1R?環(huán)己基)酯摩爾量之比為1：1?10；所述溶劑選自1,2?氯乙烷、1,1?二 氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃中的一種或幾種；

本發(fā)明反應(yīng)路線如下：

主要參考資料

[1] CN201210447276.5 一種高光學(xué)純度的核苷類中間體的制備方法