介紹

貝特類藥物又稱苯氧芳酸類藥物，是指包括吉非貝齊、氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特和環(huán)丙貝特等在內(nèi)的一類調(diào)脂藥物。環(huán)丙貝特口服吸收快而完全，服藥后1～2h內(nèi)即可檢測到血漿中藥物濃度，與血漿蛋白結(jié)合率高。貝特類藥物的半衰期從數(shù)小時(shí)至24h不等。環(huán)丙貝特有降血脂作用，通過改善膽固醇的分布，可減少CH和LDL在血管壁的沉積。

圖一 環(huán)丙貝特

合成

環(huán)丙貝特的合成分為三步，第一步合成對羥基苯乙烯，第二步合成2?甲基?2?(4?乙烯基苯氧基)丙酸，第三步合成環(huán)丙貝特。

(1)對羥基苯乙烯(II)的合成

將50g對羥基苯甲醛(I)溶于250mL甲苯中，加入85g丙二酸與41.5mL二乙胺,150℃下加熱回流，分水器分水。反應(yīng)2hr后，將油狀產(chǎn)物分出，再加入250ml DMF，繼續(xù)升溫至150℃，反應(yīng)2hr，反應(yīng)液冷卻，冰浴條件下用1mol/L稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至3～4，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和NaHCO3溶液洗滌，飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑，得粗產(chǎn)品對羥基苯乙烯(II)油狀物46.0g，收率94.6％。

(2)2?甲基?2?(4?乙烯基苯氧基)丙酸(III)的合成

將10g對羥基苯乙烯(II)溶于70mL丙酮中，加入9.9gNaOH、2.6g四正丁基溴化銨，40℃下加熱使其穩(wěn)定回流；將29.8g氯仿溶于約100mL丙酮中，逐滴緩慢加入到反應(yīng)液中，滴加過程持續(xù)1hr。向反應(yīng)液中加入100mL二氯甲烷和200mL水萃取，水相用1mol/L稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至1，乙酸乙酯萃取，飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑，正己烷重結(jié)晶，得2?甲基?2?(4?乙烯基苯氧基)丙酸(III)白色固體15.7g，收率91.6％。

(3)環(huán)丙貝特(IV)的合成

在0℃下將5g 2?甲基?2?(4?乙烯基苯氧基)丙酸(III)溶于40mLDCM+4mLTHF中，加入0.57g鎂粉、3.67gCCl4、0.45gTiCl4，0℃恒溫以120r/min的速度攪拌反應(yīng)2hr后，將反應(yīng)液倒入100mL飽和Na2SO4溶液中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和NaCl溶液洗滌，活性炭脫色，無水Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑，正己烷重結(jié)晶，得環(huán)丙貝特(IV)白色固體6.65g，收率94.8％。

三步反應(yīng)總收率為82.1％，粗產(chǎn)品可通過活性炭脫色、正己烷重結(jié)晶的方法進(jìn)行純化，所得環(huán)丙貝特白色晶體的HPLC純度達(dá)98.6％。

圖二 環(huán)丙貝特的合成

參考文獻(xiàn)

[1]蘇賢斌,范佳輝,李裴竹,等. 一種降血脂藥物環(huán)丙貝特的合成方法[P]. 江蘇?。篊N201710148627.5,2023-04-28.