介紹

硫普羅寧（Tiopronin），化學名為N-（2-巰基丙?；?甘氨酸，分子式為C5H9NO3S，是一種新型含游離巰基的甘氨酸衍生物。

硫普羅寧

應用

硫普羅寧賦活代謝酶，并能和阻礙HS-酶活性的有毒物質(zhì)相螯合，因而有解毒作用。用于病毒性肝炎，酒精性肝炎，藥物性肝炎，重金屬中毒性肝炎，脂肪肝及肝硬化早期治療?？山档头暖?、化療的毒副作用，升高白細胞并加速肝細胞的恢復，降低骨髓染色體畸變率和皮膚潰瘍的發(fā)生，并能預防放療所致二次腫瘤的發(fā)生。對老年性早期白內(nèi)障和玻璃體渾濁有顯著治療作用。有抗炎抗過敏作用，對皮炎、濕疹、痤瘡及蕁麻疹有較好療效。還可以預防和治療泌尿系統(tǒng)胱氨酸結(jié)石。因為硫普羅寧的積極療效，市場上對硫普羅寧原料藥的需求很大，但是現(xiàn)有硫普羅寧制備技術存在污染較大、收率較低、純度較低及原料穩(wěn)定性較低等缺點。

合成

曾藝[1]在長期對硫普羅寧合成工藝研究過程中獲得了一種晶體形式的硫普羅寧的制備方法，該制備方法制備的硫普羅寧具有極高的質(zhì)量穩(wěn)定性，同時污染小，收率及純度高，明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術。他提供了一種制備方法，方案為：用特定比例的甘氨酸和2-氯丙酰氯在氫氧化鈉和鹽酸調(diào)節(jié)特定PH值的情況下反應，用特定量的乙酸乙酯萃取和結(jié)晶制備2-氯丙酰甘氨酸；然后特定比例的2-氯丙酰甘氨酸、碳酸鈉、硫化鈉、升華硫、鋅粉反應制備硫普羅寧。

具體步驟如下：

（1）2-氯丙酰甘氨酸的制備:

a. 將20kg氫氧化鈉溶于100kg純化水中，配成氫氧化鈉溶液，待用；

b. 將50kg步驟a述配制好的氫氧化鈉溶液加入反應釜中，再加入12.5kg甘氨酸，攪拌半小時，開冷凍鹽水降溫，待溫度降至5℃，緩慢滴加21.5kg 的2-氯丙酰氯， 2小時滴加完，在滴加2-氯丙酰氯的同時，滴加剩余的剩余的氫氧化鈉溶液，使反應液PH值保持11～12；

c.升溫至30℃，保溫反應4小時，然后降溫至20℃，加鹽酸至溶液PH值為1.2，加85Kg乙酸乙酯，攪拌15分鐘，靜置20分鐘分層，將酯層溫度不超過80℃減壓濃縮，濃縮至有晶體析出，濃縮完畢趁熱加入乙酸乙酯13Kg攪拌放料至結(jié)晶桶，降溫至0℃，結(jié)晶，將結(jié)晶置于真空干燥箱，50℃、真空度-0.16Mpa干燥3小時，即得2-氯丙酰甘氨酸；

（2）硫普羅寧的制備：

a. 往反應釜中加入28kg的純化水、8kg的硫化鈉及3kg的升華硫，加熱至65℃攪拌至全溶，得二硫化鈉溶液，降至常溫，備用；

b.反應釜加入25Kg的純化水，控制釜內(nèi)溫度不超過80℃滴加26kg的硫酸，完畢降至常溫，備用；

c. 在反應釜中加入15Kg的2-氯丙酰甘氨酸、5.5Kg的碳酸鈉，開攪拌，緩慢加入60Kg的純化水，攪拌至全溶；然后加入步驟a已制備好的二硫化鈉溶液，攪拌3分鐘，然后加熱至45℃反應8小時;

d. 降溫至5℃，滴加步驟b配好的硫酸溶液，攪拌5分鐘；然后加入鋅粉12Kg，攪拌3分鐘，加完后升溫至20℃保溫反應1小時，然后加入1.5kg活性炭脫色；然后過濾，濾液于用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯用量120Kg；然后收集酯層；

e. 將酯層溫度不超過60℃減壓濃縮，濃縮至有晶體析出，濃縮完畢趁熱加入乙酸乙酯20Kg攪拌放料至結(jié)晶桶，降溫至0℃，結(jié)晶；將結(jié)晶置于離心機，再用5Kg冷乙酸乙酯洗滌，然后甩干，將甩干物料放入托盤內(nèi)；減壓至-0.02Mpa，控制溫度于45℃真空干燥4小時，即得硫普羅寧；收率：76.5%，純度：99.88%。

參考文獻

[1]曾藝,胡成忠,胡濤. 一種硫普羅寧的制備方法[P]. 湖北?。篊N201911249565.2,2020-06-02.