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曲美布汀的合成

2024/4/28 8:43:06 作者:電離式

介紹

曲美布汀,化學名稱為3,4,5-三甲氧基苯甲酸2-(二甲基氨基)-2-苯基丁酯,是一種胃腸道運動功能調節(jié)劑。它的分子式為C22H29NO5,不溶于水,但可溶于多數有機溶劑。它對胃腸道平滑肌具有雙向調節(jié)作用,能抑制去甲腎上腺素釋放,改善運動亢進狀態(tài),因此臨床上主要用于治療慢性胃炎引起的胃腸道癥狀,如腹部脹滿、腹痛和噯氣等,也用于治療腸易激綜合征。

曲美布汀.jpg

圖一 曲美布汀

合成

曲美布汀的合成主要分為三步,第一步:在催化劑作用下,在有機溶劑中使式Ⅱ化合物2?氨基?2?苯基丁酸在硼氫化物的作用下進行還原反應,得到中間體式Ⅲ化合物2?氨基?2?苯基丁醇;第二步:將式Ⅲ化合物2?氨基?2?苯基丁醇、甲醛和甲酸進行胺甲基化反應,得到中間體式Ⅳ化合物2?(二甲氨基)?2?苯基丁醇;最后一步:在縛酸劑存在下,使原料式Ⅴ化合物3,4,5?三甲氧基苯甲酰氯與中間體式Ⅳ化合物2?(二甲氨基)?2?苯基丁醇進行酯化反應,得到最終產物。具體步驟[1]如下:

曲美布汀合成步驟一:將溶劑四氫呋喃134.3g投入到潔凈的四口燒瓶中,啟動攪拌,依次投入原料2?氨基?2?苯基丁酸17.9g(0.1mol)和硼氫化鈉8.3g(0.22mol),然后,攪拌狀態(tài)下控制體系溫度在10~20℃下,緩慢滴加硫酸12.7g(0.13mol),滴加完畢后,室溫下保溫反應12h,反應過程中可取樣中控,中控合格后,反應結束后,將反應液的體系溫度降溫至10℃,再滴加質量百分數為20%的氫氧化鈉水溶液53.7g(0.27mol),控制滴加溫度在10~15℃,滴加完畢,升溫至回流2h,停止加熱并靜置分層,收集上層有機相,將收集的有機相進行減壓濃縮回收四氫呋喃,得到中間體產物式Ⅲ化合物2?氨基?2?苯基丁醇14.2g,淡黃色粘稠液體,GC含量98.0%,收率為86%。

曲美布汀合成步驟二:取上述采用實施例1得到的式Ⅲ化合物2?氨基?2?苯基丁醇14.5g(0.086mol)、質量分數為85%的甲酸11.6g(0.22mol)和質量分數為37%的甲醛20.9g(0.26mol)依次投入潔凈的四口燒瓶中,升溫回流反應6h,反應過程中可取樣中控,中控合格后,降溫到室溫,加入液堿12.6g(0.095mol),調節(jié)反應液的體系pH值為10?11,然后用甲苯(20g×2)萃取兩次,將兩次萃取的得到的甲苯層合并,并對甲苯層用水洗兩次(15g×2),得到的甲苯層進行減壓蒸餾除去溶劑,得到相應的中間體式Ⅳ化合物2?氨基?2?苯基丁醇15.8g,棕粘稠色液體,GC含量為95%,收率95%。

曲美布汀合成步驟三:向潔凈的四口反應瓶中依次投入水31.6g、碳酸氫鈉9.61g(0.12mol)、丙酮50g及式Ⅳ化合物2?氨基?2?苯基丁醇15.8g(0.082mol),將體系降溫到5℃~10℃,再緩慢滴加原料式Ⅴ化合物22.62g(0.098mol)與丙酮29g配成的混合液,滴加過程中,控制溫度在5℃~10℃,滴加完畢后,繼續(xù)進行保溫反應2h,反應結束后,進行減壓蒸餾回收丙酮,過濾,得到的濕品固體產物用水淋洗兩次(15g×2),烘干,得最終產物曲美布汀29.14g,類白色至淡黃色結晶粉末,HPLC純度為99.5%,單一雜質<0.1%,收率為92%。

曲美布汀的合成.jpg

圖二 曲美布汀的合成

該合成方法具有以下優(yōu)點:

1.通過先將羧基還原為醇羥基,再進行胺甲基化的過程,且胺甲基化采用甲酸/甲醛體系,能夠有選擇性的在氨基上引入甲基,而保持醇羥基上不會引入甲基,更利于反應的進行和提高產物的收率,且酯化過程中能夠有效的避免醚類雜質和雙鍵烯烴類雜質,從而也能夠實現高曲美布汀收率和純度的效果。2.采用的原料3,4,5?三甲氧基苯甲酰氯,酰氯活性遠大于羧基,使該步反應無需采用對甲苯磺酸等酸性催化劑,通過在縛酸劑存在下,能夠在較低溫度(0~10℃)下實現較好的反應,能夠實現高產物收率和純度的效果,產物純度達到99%以上,且對環(huán)境污染少。

參考文獻

[1]陳玲娣,張道明,劉亞清,等. 一種曲美布汀的制備方法[P]. 浙江省:CN202111470165.1,2022-02-01.

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