異丙肌苷屬于化學(xué)合成免疫調(diào)節(jié)劑，在醫(yī)藥行業(yè)用于治療流感病毒、皰疹病毒、免疫缺陷病毒等病毒性疾病感染。近年研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)肌苷（Inosine）及其衍生物異丙肌苷可通過抑制泛素激活酶UBA6活性增加了腫瘤細胞的免疫原性，進而改善腫瘤免疫治療反應(yīng)^[1]。

研究方法

研究人員通過非靶向代謝組學(xué)技術(shù)分析免疫檢查點抑制劑ICB免疫治療癌癥病人的血清代謝組譜，發(fā)現(xiàn)嘌呤代謝產(chǎn)物肌苷含量高的癌癥病人在ICB治療后的生存率顯著高于肌苷含量低的病人，且在臨床前動物腫瘤模型上也證實肌苷及其衍生物異丙肌苷都可以顯著改善ICB的治療效果，這與肌苷在臨床腫瘤病人樣本上的變化一致。

為了深入研究肌苷發(fā)揮作用的分子機制，研究人員通過化學(xué)蛋白組學(xué)技術(shù)證明肌苷可以直接結(jié)合并抑制腫瘤細胞內(nèi)泛素激活酶UBA6。另外，基因敲除技術(shù)進一步證明：UBA6缺失能夠增強抗腫瘤的免疫原性，但損害了肌苷改善ICB反應(yīng)率的作用，表明UBA6介導(dǎo)了肌苷的治療功能。

為了進一步驗證UBA6在腫瘤免疫治療中的功能，研究人員分析了ICB治療癌癥病人中UBA6表達量與免疫治療反應(yīng)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)UBA6表達低的病人對ICB治療的反應(yīng)率顯著高于UBA6表達高的病人，該結(jié)果與臨床前模型上UBA6缺失后的結(jié)果一致，表明UBA6蛋白的表達水平也可以作為臨床上ICB治療癌癥病人篩選的生物標志物。

研究意義

肌苷（Inosine）是人體內(nèi)源的一種代謝產(chǎn)物，也廣泛存在于多種中藥之中，例如廣地龍、冬蟲夏草、半夏等，并且在臨床上已經(jīng)作為治療慢性肝炎的輔助藥，表明肌苷具有較好的臨床安全性。以往的研究顯示肌酐可通過增強T淋巴細胞功能和代謝促進機體免疫反應(yīng)。這項研究揭示了肌苷通過抑制腫瘤細胞內(nèi)UBA6活性，增強腫瘤免疫原性從而促進腫瘤免疫治療療效的分子新機制，不僅為臨床上腫瘤免疫治療提供一個新藥物靶點，也為肌苷、異丙肌苷以及含肌苷中成藥與免疫檢查點阻斷劑的聯(lián)合用藥提供了理論基礎(chǔ)。

參考文獻

[1] Zhang, L., Jiang, L., Yu, L. et al. Inhibition of UBA6 by inosine augments tumour immunogenicity and responses. Nat. Commun. 13, 5413 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-33116-z