曲洛司坦是3b-羥類固醇脫氫酶的競爭性抑制劑，該酶是合成皮質(zhì)醇和所有其他類固醇所必需的酶。據(jù)報道，曲洛司坦在治療垂體依賴性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥（HAC）、腎上腺依賴性HAC和X型脫毛方面安全有效。

雖然曲洛司坦能控制與HAC相關(guān)的大部分臨床癥狀，但一些異常癥狀仍可能持續(xù)存在，如高血壓、高凝狀態(tài)和蛋白尿等。一劑曲洛司坦抑制皮質(zhì)醇的持續(xù)時間通常少于 12 小時，因此多數(shù)情況下需每 12 小時給藥一次。

藥理作用

曲洛司坦是 3b-HSD 的競爭性抑制劑。這種阻斷是可逆的，并且似乎與劑量有關(guān)。3b-HSD 可將孕烯醇酮轉(zhuǎn)化為孕酮，將脫氫表雄酮（DHEA）轉(zhuǎn)化為雄烯二酮。因此，3b-HSD 的酶促作用對于合成皮質(zhì)醇和所有其他類固醇（包括礦物皮質(zhì)激素、性類固醇和其他糖皮質(zhì)激素）至關(guān)重要。抑制孕酮的產(chǎn)生會減少腎上腺筋膜區(qū)皮質(zhì)醇的合成，還會減少腎小球區(qū)醛固酮的產(chǎn)生和網(wǎng)狀區(qū)雄烯二酮的產(chǎn)生。

一項對健康犬進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究表明，曲洛司坦的最大血漿濃度出現(xiàn)在給藥后的第 1.7 到 3.8 小時，并會在12小時左右恢復(fù)到基線水平。其他研究還表明，在某些HAC患犬體內(nèi)，曲洛司坦的作用時間甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于 12 小時。

療效

曲洛司坦對PDH（垂體依賴性庫欣?。┖虯DH（腎上腺依賴性/腎上腺腫瘤庫欣病）均有效。在ADH病例中，它可作為一種短期療法來控制皮質(zhì)醇濃度，以此為腎上腺切除術(shù)做準(zhǔn)備，或者也可作為一種長期藥物療法。據(jù)報道，在治療ADH引起的HAC時，接受曲洛司坦或米托坦治療的患犬的存活時間相似，但前者副作用較小。

大多數(shù)HAC患犬的臨床癥狀（如PUPD、多食或嗜睡等）會在接受曲洛司坦治療的頭幾個月中逐漸改善。與 HAC 相關(guān)的典型實驗室異常（如肝酶升高、高膽固醇血癥、低尿比重、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和磷濃度升高等）也都有所改善。皮膚異?？赡苄枰谥委煹膸讉€月之后才能得到緩解。

腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)與鈣失調(diào)有關(guān)，鈣失調(diào)可導(dǎo)致草酸鈣尿石癥、軟組織礦化，如皮膚鈣化或支氣管周圍礦化。與健康犬相比，HAC患犬的甲狀旁腺激素和磷酸鹽濃度較高。在使用曲洛司坦治療后，HAC患犬的這些異常情況也會得到改善。

除了上述HAC的典型臨床癥狀以外，該病還會造成其他嚴(yán)重的生理異常。HAC患犬的后遺癥包括高血壓、蛋白尿、高凝狀態(tài)、免疫抑制、胰島素抵抗和軟組織鈣化（包括皮膚鈣化癥、肌肉萎縮和前十字韌帶斷裂）。

半數(shù)以上的 HAC 患犬在確診時患有高血壓，即使在用曲洛司坦治療一年后，高血壓也不會緩解。持續(xù)高血壓的原因可能是使用曲洛司坦治療后血漿腎素活性增加，進(jìn)而導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化和腎血管收縮。

蛋白尿（根據(jù)尿蛋白與肌酐的比率測得）會在治療過程中有所改善，但有些患犬在治療一年后仍會出現(xiàn)蛋白尿。一項研究表明，PDH患犬在使用曲洛司坦治療6個月后，其血液高凝狀態(tài)（由血栓彈力圖變量與升高的血小板計數(shù)和纖維蛋白原濃度表明）也并未得到改善。

這些與 HAC 相關(guān)的生理異常持續(xù)存在的原因可能是，即使每天服用兩次曲洛司坦，患犬的血清皮質(zhì)醇濃度在一天中的某段時間內(nèi)仍會超過生理濃度。