L-5-甲基四氫葉酸鈣是白色到淡黃色的結晶性粉末，是葉酸自然形成的鈣鹽衍生物，是葉酸最具生物活性和功能的形式，較普通葉酸易被吸收。

用途

L-5-甲基四氫葉酸在十多年前，已在歐洲用于藥物用途，主要是用于高半胱氨酸控制，產前保健，心血管疾病、癡呆和抑郁癥的治療。

制備方法

一種L-5-甲基四氫葉酸鈣的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如下步驟：

(1)6-(R,S)-四氫葉酸的制備：

將0.45mol葉酸懸浮在1.0L的純化水中，加入100ml 30％氫氧化鈉水溶液至溶清，pH＝7.9，在氮氣保護下，分批加入0.90mol連二亞硫酸鈉，在60℃下保持反應1.5h，TLC檢測葉酸消失，降至50℃后將配好的硼氫化鈉水溶液慢慢滴加，控制內溫不超過75℃，加完在75℃下保持反應2h，降溫至15℃以下，濃鹽酸淬滅至pH＝6，加入2ml 2-巰基乙醇，再用濃鹽酸調pH至3左右，抽濾，水洗兩次，乙醇洗一次，30℃真空干燥12h得四氫葉酸242g，HPLC純度93.1％，不需純化直接進行下一步反應；硼氫化鈉水溶液為0.91mol硼氫化鈉溶于70ml純化水中；

(2)6-S-四氫葉酸的制備：

將242g四氫葉酸粗品懸浮于1.3L的純化水中，加入2ml 2-巰基乙醇，分批加入0.675mol對甲苯磺酸，升溫到50℃，攪拌3h，抽濾，水洗兩次，乙醇洗一次，30℃真空干燥12h后用1:1的DMF/水重結晶得到6-S-四氫葉酸的鹽115g；

(3)L-5-甲基四氫葉酸的制備：

將0.19mol 6-S-四氫葉酸的鹽懸浮于580ml的純化水中，加入40ml 30％氫氧化鈉水溶液至溶清，pH＝7.8，在氮氣保護下，加入甲醛含量為0.23mol的甲醛溶液，在25℃下保持反應1.0h，將配好的硼氫化鈉水溶液慢慢滴加，控制內溫不超過25℃，加完緩慢升溫到65℃下反應2.5h，降溫至15℃以下，用濃鹽酸淬滅至pH＝7.5，控制內溫不超過25℃，加入1ml2-巰基乙醇，再用濃鹽酸調pH至5.0，抽濾，水洗兩次，乙醇洗一次，30℃真空干燥12h得L-5-甲基四氫葉酸75g；所述硼氫化鈉水溶液為14.5g硼氫化鈉溶于30ml純化水中；

(4)L-5-甲基四氫葉酸鈣的制備：

將0.16molL-5-甲基四氫葉酸懸浮于375ml的純化水中，加入1ml 2-巰基乙醇，加入24ml 30％氫氧化鈉水溶液至溶清，pH＝7.8，在氮氣保護下，加入氯化鈣溶液，在25℃下保持反應24h，抽濾，水洗兩次，乙醇洗一次，30℃真空干燥得L-5-甲基四氫葉酸鈣70.5g；所述氯化鈣溶液為36g氯化鈣溶于100ml純化水中。

參考文獻

CN108164531B