介紹

α,α-二苯基-4-哌啶甲醇別名氮雜環(huán)醇（Azacyclonol），是合成鹽酸非索非那定（Fexofenadine） 等抗組胺類藥物的關(guān)鍵中間體[1]。

α,α-二苯基-4-哌啶甲醇

合成

現(xiàn)有合成方法的缺點(diǎn)

α,α-二苯基-4-哌啶甲醇以往傳統(tǒng)的合成方法主要有三條路線：第一條以α,α-二苯基-4-吡啶甲醇為原料，經(jīng)Pt/C、氫氣高壓還原的路線；第二條以4-氰基吡啶為原料，經(jīng)與金屬鈉生成鈉鹽，再與二苯甲酮經(jīng)自由基偶聯(lián)及催化加氫的路線；第三條以γ—吡啶甲酸乙酯為起始原料，經(jīng)氫化還原，N-苯甲氧基碳酰氧基丁內(nèi)酰亞胺保護(hù)，再與格式試劑反應(yīng)成叔醇，而后經(jīng)催化氫解去保護(hù)制得目標(biāo)產(chǎn)物的路線。以上方法分別存在原料試劑難得、反應(yīng)步驟較多、需要高壓反應(yīng)、收率較低等缺點(diǎn)。

目前較好的合成路線，是以4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽為原料、經(jīng)N-芐基保護(hù)、與格氏試劑苯基鹵化鎂加成、再催化氫解去芐基保護(hù)得到α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的路線。該路線工藝原料便宜易得、操作簡便、每步反應(yīng)收率都較高，是一條具有工業(yè)化應(yīng)用前景的合成路線。但該路線的主要問題是格氏反應(yīng)步驟中，要用到價(jià)格較貴的苯基鹵化鎂，且苯基鹵化鎂的用量為底物的4倍之多。最后一步脫芐基使用貴金屬催化劑，使得α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的生產(chǎn)成本較高。

新合成方法

α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成步驟一：向管口配有干燥管的冷凝管的250 mL四口瓶中加入4-哌啶甲酸（38.8g，0.30mol）、58mL乙酸酐，慢慢升溫至回流后持續(xù)6h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢，所得的反應(yīng)液冷卻至室溫，有大量淡棕色固體析出，抽濾出固體，固體用適量甲基叔丁基醚洗滌后抽濾 ，得淡棕色固體，用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶得類白色固體46.3g，收率90.1 %；

α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成步驟二：向管口配有干燥管的冷凝管和溫度計(jì)的250mL四口瓶中，加入上述制得的N-乙?；?4-哌啶甲酰氯（18.3g，0.097mol）和50mL苯，加熱溶解使反應(yīng)液成均相，加入35g無水三氯化鋁，升溫至70℃，回流反應(yīng)10h，所得的反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入由30mL冰塊和50mL濃鹽酸的冰水中進(jìn)行水解，充分水解后，用分液漏斗分出上層油層，水層用50mL甲苯萃取3次，油層合并，用飽和氯化鈉水洗滌3次，溶液旋蒸至干，靜置過夜，得淡黃色固體N-乙?；?4-苯甲?；哙?7.5g，收率78.5%；

α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成步驟三：在安裝攪拌、滴液漏斗、導(dǎo)氣管、冷凝管的四口瓶上，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入鎂（3.25g，0.13mol）、四氫呋喃（20mL），和碘（0.1g），所得的混合物加熱回流至反應(yīng)引發(fā)后，慢慢滴加氯苯（14.6g，0.13mol）和四氫呋喃（15mL），使反應(yīng)物保持回流，滴加完畢繼續(xù)回流使鎂完全反應(yīng)完，得到苯基氯化鎂，然后降溫至10℃，滴加步驟（2）所得的N-乙酰基-4-苯甲?；哙ぃ?3.1g，0.10mol）和四氫呋喃（25mL），滴完后控制溫度為25-30℃過夜，在冰浴下滴加約60 mL飽和氯化銨水溶液，有大量白色固體生成，室溫?cái)嚢柚凉腆w全部溶解，分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，依次用飽和鹽水、飽和碳酸鈉、飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥、過濾，減壓濃縮得白色固體26.3g，收率85.1%；

α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成步驟四：在100ml乙醇溶劑中，步驟（3）所得的N-乙?；?α,α-二苯基-4-哌啶甲醇（15.5g，0.05mol）與質(zhì)量百分比濃度為18%的鹽酸水溶液（200mL）控制溫度65-97℃進(jìn)行水解反應(yīng)12h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢，反應(yīng)液冷至室溫，用二氯甲烷（2*50mL）萃取，水層減壓濃縮得到的殘液，用0.1N氫氧化鈉（100mL）中和至pH為中性，二氯甲烷（3*60mL）萃取，有機(jī)層合并、無水硫酸鈉干燥、過濾，減壓濃縮得白色固體α,α-二苯基-4-哌啶甲醇12.7g，收率95.0%。

由于所采用技術(shù)路線[2]中，涉及的均為常規(guī)反應(yīng)，使用的原料價(jià)廉易得，不需要高溫高壓等特殊條件，避免使用價(jià)格昂貴的貴金屬催化劑，因此該合成方法具有操作簡便、生產(chǎn)成本低、適于工業(yè)化等特點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]周步高,魏洋飛. 一種α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的制備方法[P]. 江蘇省: CN112724070B, 2022-11-25.

[2]肖繁花,吳范宏. 一種α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成方法[P]. 上海市: CN104003929B, 2016-07-20.