背景及概述^[1,2]

甲地孕酮(Megestrol)屬于17α-羥孕酮類衍生物，是一種高效的合成孕激素，口服時(shí)其孕激素效應(yīng)約為黃體酮的75倍，注射時(shí)約為黃體酮的50倍。本品有明顯抗雌激素作用，無(wú)雌激素或雄激素活性，無(wú)蛋白同化作用?？梢种葡虑鹉X促性腺激素釋放激素（GnRH）的釋放，并作用于腺垂體，降低其對(duì)GnRH的敏感性，從而阻斷垂體促性腺激素釋放，產(chǎn)生顯著的排卵抑制作用，故與炔雌醇合用作為短效避孕藥。本品較大劑量單用時(shí)還能使宮頸黏液變黏稠，不利于精子通過(guò)，并抑制子宮內(nèi)膜腺體的正常發(fā)育，阻止受精卵著床。

藥理作用^[3]

主要用作短效口服避孕藥，也可作肌內(nèi)注射長(zhǎng)效避孕藥。還用于治療痛經(jīng)、閉經(jīng)、功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位癥及子宮內(nèi)膜腺癌等。由于其抗雌激素活性，近亦用于乳腺癌的姑息治療。

合成路線^[2]

目前有關(guān)醋酸甲地孕酮合成的方法主要是以17α-羥基黃體酮為起始原料，經(jīng)過(guò)甲基化反應(yīng)得到次甲基物，次甲基物與鈀碳催化劑、二甲基甲酰胺、環(huán)己烯混合，在50-70℃下，反應(yīng)1-3小時(shí)，經(jīng)過(guò)后處理得到游離甲地孕酮，這種反應(yīng)的缺陷在于使用了鈀碳作催化劑，并且反應(yīng)步驟繁瑣，增加了工業(yè)生產(chǎn)的危險(xiǎn)性和難度。

在本發(fā)明的過(guò)程中，通過(guò)研究，我們采用醋酸甲羥孕酮為起始物料，首先將醋酸甲羥孕酮溶解在醇類溶劑中，然后加入適量的酸作為催化劑，如對(duì)甲苯磺酸、醋酸等，采用四氯苯醌作氧化劑，控制反應(yīng)溫度進(jìn)行反應(yīng)，得到含有醋酸甲地孕酮的反應(yīng)液，將反應(yīng)液進(jìn)行常壓或負(fù)壓蒸餾，除掉反應(yīng)的溶劑，然后在殘留物中加入甲醇和蒸餾水的混合溶劑，冰浴攪拌，過(guò)濾，得到醋酸甲地孕酮粗品。將得到的醋酸甲地孕酮粗品溶解在由二氯甲烷和甲醇組成的混合溶劑中，加入適量活性炭，升溫反應(yīng)一段時(shí)間，然后趁熱過(guò)濾，然后將濾液常壓或負(fù)壓濃縮至干，加入無(wú)水甲醇作為結(jié)晶溶劑，降溫結(jié)晶，過(guò)濾，經(jīng)洗滌濾餅，烘干得到醋酸甲地孕酮成品。

首先是將醋酸甲羥孕酮溶于醇類中，加入四氯苯醌進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢，蒸發(fā)掉溶劑，加入混合溶劑進(jìn)行冰浴結(jié)晶，過(guò)濾得到醋酸甲地孕酮粗品，然后用結(jié)晶混合溶劑將粗品溶解并加入活性炭進(jìn)行脫色反應(yīng)，趁熱過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)掉溶劑，殘余物加入重結(jié)晶溶劑進(jìn)行攪拌結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得到醋酸甲地孕酮成品，反應(yīng)的總收率達(dá)到43.1%及以上，純度達(dá)到99%以上。

所述的醇類溶劑為甲醇、無(wú)水乙醇、異丙醇或是它們的混合物。

所述的混合溶劑為無(wú)水甲醇和蒸餾水或無(wú)水乙醇和蒸餾水，優(yōu)選的為無(wú)水甲醇和蒸餾水。

所述的結(jié)晶混合溶劑為二氯甲烷和無(wú)水甲醇或二氯甲烷和無(wú)水乙醇，優(yōu)選的為二氯甲烷和無(wú)水甲醇。

所述的重結(jié)晶溶劑為無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇或是它們的混合物，優(yōu)選的為無(wú)水甲醇。

本發(fā)明所述的醋酸甲地孕酮的制備方法，其特征在于，更具體地，包含以下步驟：

首先是將醋酸甲羥孕酮溶于醇類溶劑中，加入四氯苯醌進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢，蒸發(fā)掉溶劑，加入無(wú)水甲醇和蒸餾水進(jìn)行冰浴結(jié)晶，過(guò)濾得到醋酸甲地孕酮粗品，然后用二氯甲烷和無(wú)水甲醇將粗品溶解并加入活性炭進(jìn)行脫色反應(yīng)，趁熱過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)掉溶劑，殘余物加入無(wú)水甲醇進(jìn)行攪拌結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得到醋酸甲地孕酮成品，反應(yīng)的總收率達(dá)到43.1%及以上，純度達(dá)到99%以上。

具體實(shí)施方式

下面是本發(fā)明的實(shí)施例，所述的實(shí)施例只是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)被視為是對(duì)本發(fā)明的限制。

實(shí)施例1

首先是將2.5g醋酸甲羥孕酮溶于25ml無(wú)水乙醇中，加入0.06g對(duì)甲苯磺酸，1.65g四氯苯醌， 78℃回流反應(yīng)2小時(shí)15分，反應(yīng)完畢，蒸發(fā)掉溶劑，加入含有10ml無(wú)水甲醇和2ml蒸餾水的混合溶劑進(jìn)行冰浴結(jié)晶，過(guò)濾得到醋酸甲地孕酮粗品，然后用含有2.5ml二氯甲烷和7.5ml無(wú)水甲醇將粗品溶解并加入活性炭進(jìn)行脫色反應(yīng)，趁熱過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)掉溶劑，殘余物加入8ml無(wú)水甲醇進(jìn)行攪拌結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得到醋酸甲地孕酮成品，反應(yīng)的總收率43.1%，純度為99.3%。

實(shí)施例2

首先是將2.5g醋酸甲羥孕酮溶于由10ml無(wú)水乙醇和15ml異丙醇組成的混合溶劑中，加入0.03g醋酸，1.83g四氯苯醌， 78℃回流反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完畢，蒸發(fā)掉溶劑，加入含有9ml無(wú)水甲醇和3ml蒸餾水的混合溶劑進(jìn)行冰浴結(jié)晶，過(guò)濾得到醋酸甲地孕酮粗品，然后用含有3.0ml二氯甲烷和7.0ml無(wú)水甲醇將粗品溶解并加入活性炭進(jìn)行脫色反應(yīng)，趁熱過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)掉溶劑，殘余物加入7ml無(wú)水甲醇進(jìn)行攪拌結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得到醋酸甲地孕酮成品，反應(yīng)的總收率43.7%，純度為99.2%。

甲地孕酮在食管癌放療中的作用^[4]

放療是食管癌重要的治療方法之一。但治療的同時(shí)往往伴有食欲不振,厭食,體質(zhì)量下降,生活質(zhì)量下降等不良反應(yīng),而影響了放療的順利進(jìn)行。甲地孕酮是可以糾正厭食,增加食欲和體質(zhì)量,提高生活質(zhì)量的孕激素。腫瘤患者就診時(shí)有25%～40%發(fā)生食欲不振,盡管放療是食管癌重要的治療手段之一,但放射反應(yīng)使這種情況進(jìn)一步加劇,患者生活質(zhì)量進(jìn)一步下降,以致影響放療的順利進(jìn)行。甲地孕酮多年前已用于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、前列腺癌等激素依賴性腫瘤的治療,在治療中發(fā)現(xiàn)使患者食欲和體質(zhì)量增加的毒副作用,體質(zhì)量增加的發(fā)生率為81%～88%,食欲增加的發(fā)生率為53%。此作用的機(jī)制還不完全清楚,可能與糖皮質(zhì)激素的活性有關(guān),并可通過(guò)刺激CNS中的神經(jīng)肽Y刺激食欲,至少部分通過(guò)下調(diào)前炎性細(xì)胞因子的合成和釋放而發(fā)揮作用,并有量效關(guān)系。而體質(zhì)量增加并非水鈉潴留的結(jié)果,其機(jī)制為甲地孕酮的同化作用,使患者對(duì)蛋白質(zhì)、熱量、鈉的攝取所致,尤其是正氮平衡的增加更明顯。這樣可有效的對(duì)抗放療產(chǎn)生的厭食等癥狀及防止體質(zhì)量過(guò)度的下降。雖然此劑量甲地孕酮非常安全但還是有致腦梗死死亡的報(bào)道,故治療組同時(shí)給予小劑量腸溶阿司匹林以防不良事件的發(fā)生。本組研究放療合用甲地孕酮使放療中的食管癌患者食欲增加,抑制體質(zhì)量下降,卡氏評(píng)分增加均較對(duì)照組有顯著性差異。說(shuō)明甲地孕酮在食道癌放療中改善患者的生活質(zhì)量,提高對(duì)放療的耐受性,避免因放射反應(yīng)中斷或延長(zhǎng)治療時(shí)間所致的療效降低。所以,甲地孕酮是食管癌放療中一種有效的輔助治療藥物。切無(wú)明顯毒副作用。

甲地孕酮改善晚期肺癌^[5]

肺癌患者常產(chǎn)生全身癥狀、局部癥狀、轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)癥狀和肺外癥狀,可表現(xiàn)為胸痛、咳嗽、胸悶、消瘦等。化療是臨床上對(duì)該病晚期患者主要的治療方式,對(duì)生活質(zhì)量起到一定的改善作用,還能延長(zhǎng)生存期。化療除了對(duì)腫瘤細(xì)胞具有殺傷性,對(duì)正常細(xì)胞也有一定損害。甲地孕酮是一類黃體高效激素,對(duì)癌癥患者惡液質(zhì)及厭食具有一定的控制作用,對(duì)改善患者生活水平具有極大意義。在本研究中,對(duì)觀察組23例實(shí)施化療的同時(shí)給予甲地孕酮,與未給予甲地孕酮的對(duì)照組相比,患者生活質(zhì)量的改善情況較好,化療引起的毒副作用發(fā)生率較低,表明甲地孕酮具有一定的應(yīng)用價(jià)值。　

參考文獻(xiàn)

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[5]   孫靜平，蔡蔚，陳斌．甲地孕酮改善晚期肺癌化療不良反應(yīng)的臨床分析[J]．中國(guó)處方藥，2014，12（04）：60．