背景技術(shù)

索馬魯肽屬于胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑，GLP-1是一種誘導(dǎo)胰島素分泌的激素，對(duì)包括胰腺、心臟和肝臟等在內(nèi)的多種重要器官具有有益作用。GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物的優(yōu)點(diǎn)在于可以有效控制血糖，同時(shí)明顯降低低血糖事件發(fā)生率，并且還有明顯減輕體重、降心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的獲益。2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酸是索馬魯肽側(cè)鏈的重要中間體，其CAS號(hào)：108466-89-3，分子式：C₁₁H₂₁NO₆，分子量：263.29。該側(cè)鏈的存在使得索馬魯肽可以與蛋白更緊密的結(jié)合，降低被腎臟清除的速率及防止被快速代謝降解，使得藥物半衰期的延長(zhǎng)。

目前工業(yè)上常用固相合成的方式偶聯(lián)及切割合成索馬魯肽及其側(cè)鏈，由于固相合成原子經(jīng)濟(jì)性差，開發(fā)液相合成在工業(yè)上將具有潛在應(yīng)用價(jià)值。本文將介紹2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酸的液相合成的方法。

合成方法

將為2-(2-氨基乙氧基)乙醇起始原料(300mmol，31.5g)溶解500mL的乙醇溶液， 在冰浴條件下緩慢滴加二碳酸二叔丁酯(300mmol，69mL)，撤除冰浴，室溫下反應(yīng)2h，減壓蒸 餾除去乙醇溶劑；四氫呋喃重新溶解，0～-10℃加入氫化鈉(1.2-1.5eq)，保持冰浴攪拌半小時(shí)，將溴乙酸乙酯(1.2-1.5eq)緩慢滴入反應(yīng)液，滴加完畢撤除冰浴，室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)體系加入MeOH，使MeOH：THF＝1:1，反應(yīng)液呈黃色澄清透明。另稱取固體NaOH(1-2.2eq)加入反應(yīng)液，加熱回流，反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物使用水重新溶解，乙酸乙酯萃取兩次，收集水層，調(diào)成pH1～3，乙酸乙酯萃取兩次，收集有機(jī)層，減壓蒸餾得黃色油狀液體2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酸。收率為82％。

參考文獻(xiàn)

[1]浙江工業(yè)大學(xué). 液相匯聚式合成索馬魯肽側(cè)鏈的方法:CN202010046905.8[P]. 2020-06-09.