介紹

青蒿素是從黃花蒿中提取的天然倍半萜，雙氫青蒿素是青蒿素在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物。雙氫結(jié)構(gòu)是通過將羰基改性為羥基的優(yōu)化化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此雙氫青蒿素表現(xiàn)出更強的抗瘧作用。進一步的研究表明，雙氫青蒿素還表現(xiàn)出很強的抗菌、抗病毒和抗腫瘤活性[1]。雙氫青蒿素可通過調(diào)控腫瘤細胞周期、誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制血管生成、阻止腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移、促進鐵離子介導(dǎo)的氧化反應(yīng)、調(diào)節(jié)細胞自噬等多種機制，發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。雙氫青蒿素可抑制乳腺癌腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、阻止腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)細胞自噬。乳腺癌是最常見的癌癥之一，屬于典型的異質(zhì)性惡性腫瘤，臨床結(jié)局不佳，是全球女性癌癥相關(guān)死亡的主要疾病，臨床主要的治療方法包括手術(shù)、放療、免疫治療和化療[3]。在我國臨床實踐中，中藥已被用于臨床治療癌癥的化療藥物的補充，多種中藥活性成分與標準癌癥治療中使用的化療藥物具有協(xié)同作用[4]。

圖一 雙氫青蒿素

防治乳腺癌機制

抑制腫瘤細胞增殖

細胞分裂是正常細胞生長和修復(fù)所必需的，不受控制的細胞分裂是癌細胞的基本特征之一，藥物誘導(dǎo)的DNA損傷會極大地影響細胞完整性，中斷細胞復(fù)制和分裂的過程，最終導(dǎo)致細胞周期停滯和細胞死亡。雙氫青蒿素能夠通過抑制翻譯控制腫瘤蛋白（TCTP）磷酸化、下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1）信號通路和周期素依賴性蛋白激酶抑制物1A相互作用鋅指蛋白1(Ciz1）表達、抑制P53蛋白表達阻止乳腺癌細胞增殖。

降低TCTP磷酸化

TCTP是一種高度保守的蛋白質(zhì)，與不同的生理過程有關(guān)，包括細胞增殖、細胞形狀和抗應(yīng)激性，屬于腫瘤抑制因子p53的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子和上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的陽性調(diào)節(jié)因子，通過與癌癥生物學(xué)中相關(guān)功能的蛋白質(zhì)，如polo樣激酶、Y-box結(jié)合蛋白1相互作用來介導(dǎo)腫瘤的有絲分裂[5]。D’Amico等[6]將雙氫青蒿素用于曲妥珠單抗耐藥HER2陽性乳腺癌細胞系，發(fā)現(xiàn)1.25、2.5、5μmol/L雙氫青蒿素能進一步抑制細胞優(yōu)勢分裂，抑制磷酸化TCTP表達，顯著促進活性氧（ROS）的分泌，促進組蛋白2AX的磷酸化，加快腫瘤細胞的損傷，促進TCTP或非磷酸化突變體TCTP的表達，降低蛋白激酶B(Akt）的活化，表明雙氫青蒿素能通過降低磷酸化TCTP水平以阻止有絲分裂畸變，發(fā)揮抗腫瘤作用。

抑制P53蛋白表達

P53蛋白是腫瘤細胞突變型p53基因表達的蛋白，是腫瘤細胞生長周期負調(diào)節(jié)因子，參與細胞凋亡、細胞分化、DNA修復(fù)、細胞周期調(diào)節(jié)的多種生物學(xué)功能，能導(dǎo)致腫瘤細胞喪失阻滯有絲分裂功能，加快腫瘤細胞凋亡，但可促進惡性腫瘤增殖[7]。李靜等[8]通過建立乳腺癌細胞株移植瘤小鼠模型，結(jié)果顯示，50、100、200 mg/kg雙氫青蒿素對小鼠的體質(zhì)量無明顯影響，可呈劑量相關(guān)性抑制腫瘤的質(zhì)量，提高脾臟指數(shù)和胸脾指數(shù)，顯著降低腫瘤細胞內(nèi)P53蛋白的表達。結(jié)果表明，雙氫青蒿素在體內(nèi)可通過抑制P53蛋白的表達以抑制腫瘤細胞增殖和生長。

促進腫瘤細胞凋亡

細胞增殖異常與細胞凋亡調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)，細胞凋亡能力降低或喪失可導(dǎo)致腫瘤細胞無限增殖和轉(zhuǎn)移。腫瘤細胞可通過下調(diào)促凋亡因子和上調(diào)抗凋亡因子逃逸細胞凋亡，保持細胞存活和生長。細胞凋亡途徑包括由死亡受體介導(dǎo)的外源性通路和由線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性通路。雙氫青蒿素可通過調(diào)控雙向調(diào)節(jié)基因（Bim）/抗凋亡基因（Bcl-2）平衡、上調(diào)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）和ROS表達、激活黑色素瘤缺乏因子2(AIM2）/Caspase-3/DFNA5軸、阻斷PI3K/Akt信號通路，以促進乳腺癌腫瘤細胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。

阻止腫瘤細胞轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移是指癌細胞從原發(fā)腫瘤中逃逸并分解細胞外基質(zhì)，最終到達其他部位進一步生長的過程。因為癌細胞的轉(zhuǎn)移。在臨床治療中，腫瘤轉(zhuǎn)移會大大增加術(shù)后復(fù)發(fā)的風險，縮短患者的生存率。雙氫青蒿素可通過抑制磷酸化TCTP的活性、抑制Akt信號級聯(lián)反應(yīng)、抑制上皮–間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、阻止NF-κB p65/MMP-2途徑、抑制尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA）的表達、抑制NF-κB/Snail信號通路，以降低乳腺癌腫瘤細胞侵襲性，抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。

誘導(dǎo)細胞自噬

自噬通過消除蛋白質(zhì)聚集體和受損細胞器來保存細胞能量并維持細胞質(zhì)穩(wěn)態(tài)，過度的自噬會引發(fā)癌細胞中的II型程序性死亡，并且過度的自噬也會引發(fā)癌細胞中的II型程序性死亡（細胞凋亡）。ROS介導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)變，能增加細胞凋亡相關(guān)蛋白（如Bax、Caspase-9）的表達，ROS參與破壞線粒體膜，上調(diào)Bax和激活Caspase-9，從而通過線粒體途徑促進細胞凋亡[9]。Hu等[10]將雙氫青蒿素加表柔比星組成納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)體用于人乳腺癌細胞系（MDA-MB-435S、MDA-MB-231和MCF-7），發(fā)現(xiàn)20μmol/L雙氫青蒿素脂質(zhì)體具有較高的乳腺癌細胞自噬比率，顯著提高乳腺癌腫瘤細胞的凋亡率，顯著提高Caspase-9、Caspase-3、Bax、Beclin1和LC3B的表達和ROS的水平，破壞線粒體的完整性和功能，未引起血液指數(shù)的變化。結(jié)果表明，雙氫青蒿素通過誘導(dǎo)自噬和細胞凋亡，增強了表柔比星治療異質(zhì)性乳腺癌的臨床療效。

結(jié)語

乳腺癌已成為威脅女性的首位惡性腫瘤，積極研發(fā)抗乳腺癌新藥物對改善患者預(yù)后具有積極意義。雙氫青蒿素對乳腺癌具有較好的防治價值，但也存在一些不足。首先，雙氫青蒿素的抗癌機制尚未完全明了，還需要進一步研究。其次，雙氫青蒿素在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物和代謝途徑尚未得到明確的研究，還需深入研究，更好地了解雙氫青蒿素在體內(nèi)的機制。最后，雙氫青蒿素的藥物毒性尚不明確，在臨床前試驗中觀察到的神經(jīng)毒性和耳毒性不容忽視，因此，未來應(yīng)重視藥物合理劑量或改進的藥物結(jié)構(gòu)，以避免雙氫青蒿素的毒性和不良反應(yīng)。此外，由于雙氫青蒿素在腫瘤中的臨床試驗有限，其臨床抗癌功效和耐藥性仍然未知。雙氫青蒿素與多種現(xiàn)有化療藥物聯(lián)合使用已顯示出顯著的抗腫瘤作用，可能有助于解決目前臨床上腫瘤的耐藥性。

參考文獻

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