簡(jiǎn)介

含氮螺環(huán)化合物是在藥物化學(xué)和有機(jī)合成化學(xué)中得到廣泛應(yīng)用，因?yàn)樗鼈兪橇己玫臍滏I供體，空間結(jié)構(gòu)的獨(dú)特性能可調(diào)節(jié)分子的藥理活性，而且，氮原子的電負(fù)性強(qiáng)，堿性強(qiáng)，能夠成鹽，能夠較好地調(diào)節(jié)分子的溶解性和類(lèi)藥性質(zhì)，一些已銷(xiāo)售市藥物和臨床在研藥物分子中都具有含氮螺環(huán)分子片段。2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯是含氮螺環(huán)化合物的一種，從結(jié)構(gòu)上看是氮雜環(huán)丁烷在C-3位與哌嗪的C-4位形成的螺環(huán)化合物，屬［3+5］螺環(huán)化合物，結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，分子量小，近年來(lái)已成為藥物化學(xué)中藥物發(fā)現(xiàn)時(shí)使用最頻繁的分子砌塊之一，受到制藥公司和學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注[1]。

合成

圖1 2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成路線

排空裝有6-（1-苯基-乙基）-2，6-二氮雜-螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯（200 mg）、甲酸銨（4.22 g，67 mmol）、10%鈀/碳（40 mg）和甲醇（10 mL）的燒瓶。用氬氣填充燒瓶。將所得混合物在65°C下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾得到的混合物。將所得混合物真空濃縮得到標(biāo)題化合物2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯。合成路線如圖1所示[2]。

圖2 2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成路線

將三氟甲磺酸酐（212 mL，1.25 mol）緩慢滴加到2，2-雙-羥甲基-丙烷-1，3-二醇（40.86 g，0.3 mol）的無(wú)水丙酮溶液中，將其冷卻至-20°C，然后滴加N，N-二異丙基乙胺（267.5 mL，1.54 mol）。以將內(nèi)部溫度保持在-10°C以下的速度添加兩種試劑。在-20°C至-10°C的溫度下攪拌混合物30分鐘。向混合物中加入另一部分N，N-二異丙基乙胺（267.5 mL，1.54 mol），然后滴加1-苯基-乙胺（76.5 mL，0.60 mol）。將兩種試劑以一定的速率加入混合物中，使內(nèi)部溫度保持在-10°C以下。將所得混合物在70°C下加熱2小時(shí)。在真空中濃縮所得混合物以除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯（500 mL）中。用鹽水（500 mL x 2）洗滌溶液。用硫酸鈉干燥溶液。過(guò)濾溶液。真空濃縮溶液。通過(guò)柱色譜法純化殘留物（用5%-10%甲醇在二氯甲烷中的梯度洗脫）。將殘留物溶解在氯化氫的甲醇溶液中（150 mL，4 M）。真空濃縮溶液。用二氯甲烷（20毫升）和石油醚（100毫升）攪拌殘留物。過(guò)濾殘留物。真空干燥收集的固體得到標(biāo)題化合物2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯。合成路線如圖2所示。

參考文獻(xiàn)

[1]胡濤,梁慧興,羅宏軍. 2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成[J].精細(xì)化工中間體,2020,50(02):41-44.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2020.02.010.

[2]Firooznia, Fariborz; et al. Preparation of naphthylacetic acids as antagonists or partial agonists at the CRTH2 receptor. World Intellectual Property Organization, WO2010055006 A1 2010-05-20.