背景及概述^[1][2]

鹽酸蘭地洛爾是一種手性化合物，在臨床上應(yīng)用的是鹽酸蘭地洛爾(4S，2S)，對(duì)于在合成鹽酸蘭地洛爾(4S，2S)過(guò)程中引入的鹽酸蘭地洛爾光學(xué)異構(gòu)體(4S，2R)雜質(zhì)，應(yīng)該加以嚴(yán)格控制，確保藥品的品質(zhì)。目前，現(xiàn)有檢測(cè)鹽酸蘭地洛爾的技術(shù)是通過(guò)采用比旋度進(jìn)行檢測(cè)，而以比旋度為檢測(cè)指標(biāo)比較粗略，不能準(zhǔn)確反映鹽酸蘭地洛爾產(chǎn)品中鹽酸蘭地洛爾光學(xué)異構(gòu)體(4S，2R)的含量，而且該方法也不能準(zhǔn)確測(cè)定出鹽酸蘭地洛爾光學(xué)異構(gòu)體(4S，2R)的限度。

理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)^[1]

鹽酸蘭地洛爾(英文名：LandiololHydrochloride；化學(xué)名：4-[(2S)-2-羥基-3-[[2-[(4-嗎啉甲酰)氨基]乙基]氨基]丙氧基]苯丙酸4-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧五環(huán)]甲酯鹽酸鹽)主要拮抗存在于心臟的β1受體，通過(guò)抑制由兒茶酚胺引起的心博數(shù)增加，改善心動(dòng)過(guò)速性心律失常。臨床上可以用于治療手術(shù)時(shí)發(fā)生心動(dòng)過(guò)速性心律失常(包括心房纖顫、心房撲竇性心動(dòng)過(guò)速)的緊急治療；手術(shù)后的循環(huán)動(dòng)態(tài)監(jiān)視下對(duì)心動(dòng)過(guò)速性心律失常(包括心房纖顫、心房撲竇性心動(dòng)過(guò)速)的緊急治療。

鹽酸蘭地洛爾為白色或者類白色塊狀或粉末，分子中有兩個(gè)手性中心，四個(gè)旋光異構(gòu)體，臨床上使用的是其單一的S，S構(gòu)型異構(gòu)體。鹽酸蘭地洛爾自上市后倍受醫(yī)生和手術(shù)患者的青睞。然而，鹽酸蘭地洛爾的化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，制備工藝步驟繁瑣，雜質(zhì)不易控制，大量制備較為困難，因此目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有廠家形成規(guī)?；a(chǎn)。

鹽酸蘭地洛爾與同類藥艾司洛爾相比，具有以下優(yōu)勢(shì)：1、心臟選擇性更高：體外研究顯示，蘭地洛爾的β1/β2值為255，艾司洛爾為33，心臟選擇性約為艾司洛爾的8倍；2、起效更迅速：Junichi等人的實(shí)驗(yàn)表明，靜脈注射3mg/kg劑量的蘭地洛爾在30秒內(nèi)可產(chǎn)生減緩心率作用，而5mg/kg的艾司洛爾在2分鐘內(nèi)才能起效；3、作用時(shí)間更短：蘭地洛爾減緩心率作用的持續(xù)時(shí)間為4分鐘左右，而艾司洛爾約為9分鐘；4、副作用更小：資料顯示，艾司洛爾最主要的不良反應(yīng)為是低血壓，注射時(shí)低血壓發(fā)生率為63％，停止用藥后持續(xù)低血壓發(fā)生率為80％。

而蘭地洛爾不良反應(yīng)發(fā)生率為15.6％，低血壓的發(fā)生率為11.7％，較艾司洛爾更為安全。艾司洛爾是臨床上使用的個(gè)超短效、選擇性的第二代β1-受體阻滯劑。鹽酸蘭地洛爾則是在艾司洛爾基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改進(jìn)而獲得的新化合物。無(wú)論是從療效還是安全性來(lái)說(shuō)，蘭地洛爾均比艾司洛爾更具優(yōu)勢(shì)，可作為艾司洛爾的換代產(chǎn)品。

制備^[2]

(1)中間體式I3-(4-羥基苯基)丙酸-[(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧環(huán)戊烷基)-4-]甲酯的合成：

步，合成(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧環(huán)戊烷-4-甲基氯：控溫0～25℃，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，加入丙酮和S-(+)-環(huán)氧氯丙烷，攪拌，冰鹽浴控溫-5～5℃，常壓下緩慢滴加三氟化硼乙醚，繼續(xù)攪拌，然后再40～45℃下反應(yīng)3～6.5小時(shí)，停止攪拌，冷卻至室溫，飽和碳酸氫鈉洗滌，收集上清液，得到(2，2-二甲基-1，3-二氧環(huán)戊烷-4S)甲基氯；

第二步，合成中間體式I：室溫下，在DMSO中加入摩爾比為1∶0.98∶1.5∶0.1的對(duì)羥基苯丙酸、氫氧化鉀、無(wú)水碳酸鉀、四正丁基溴化銨，升溫至115～120℃，攪拌，滴加與對(duì)羥基苯丙酸的摩爾比為1.5～2∶1的(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧環(huán)戊烷-4-甲基氯，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度，繼續(xù)反應(yīng)7～8h，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液萃取3次，合并萃取液，依次用飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓濃縮得到中間體I粗品；用5∶1的石油醚與乙酸乙酯的混合液重結(jié)晶，真空干燥，得白色針狀結(jié)晶中間體I；其中，所述對(duì)羥基苯丙酸、氫氧化鉀、無(wú)水碳酸鉀、相轉(zhuǎn)移催化劑和(2，2-二甲基-1，3-二氧環(huán)戊烷-4S)甲基氯的摩爾比為1∶0.98∶1.5∶0.1∶2。

(2)中間體式II3-(4-(S)-環(huán)氧丙烷基甲氧基)苯丙酸-[(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧環(huán)戊烷基)-4-]甲酯的合成：

將摩爾比為1∶5∶2∶0.05的中間體式I、無(wú)水碳酸鉀、三乙基芐基溴化銨溶解在丙酮中，升溫至回流，攪拌0.5h，滴加R-(-)-環(huán)氧氯丙烷，反應(yīng)6～6.5h，過(guò)濾，濃縮，殘留物用乙酸乙酯溶解，依次用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，即可得到中間體式II；

(3)中間體式IIIN-(2-氨基乙基)-4-嗎啉甲酰胺草酸的合成：

步，合成N-咪唑-4-嗎啉甲酰胺：將N，N′-羰基二咪唑溶解在二氯甲烷中，攪拌，滴加嗎啉的二氯甲烷溶液，其中，所述N，N′-羰基二咪唑與嗎啉的摩爾比為1∶1，滴完后室溫?cái)嚢?～6.5h，再經(jīng)水洗滌，二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥等步驟，得到N-咪唑-4-嗎啉甲酰胺；

第二步，合成中間體式III：將乙二胺溶解在二氯甲烷中，攪拌，室溫下滴加N-咪唑-4-嗎啉甲酰胺的二氯甲烷溶液，其中所述N-咪唑-4-嗎啉甲酰胺與所述乙二胺的摩爾比為1∶6，；然后，升溫至回流反應(yīng)35h，減壓蒸出二氯甲烷和剩余的乙二胺，剩余物用甲醇溶解，在＜10℃下緩慢滴加草酸的甲醇溶液，調(diào)節(jié)pH值為4～5，過(guò)濾濃縮，加入乙酸乙酯結(jié)晶，得到中間體式III；

(4)中間體式IVN-(2-氨基乙基)-4-嗎啉酰胺的合成

將中間體式III溶于水中，在43～47℃的條件下滴加40％的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至10～11.5，保溫繼續(xù)攪拌20min，過(guò)濾，濃縮，濃縮物加入丙酮溶解，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮得到中間體式IV；

(5)式V蘭地洛爾的合成

將中間體式IV溶于體積比為1∶6的水-異丙醇體系中，在40～60℃的條件下，緩慢滴加中間體式II的異丙醇溶液，其中中間體式II與中間體式IV的摩爾比為1∶2～2.5，其中式II所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧環(huán)戊烷-4-基)-(4-(2S，3-環(huán)氧丙烷)苯基)丙酯與式IV所示N-(2-氨基乙基)-4-嗎啉酰胺的摩爾比為1∶2.5，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)4～6h，過(guò)濾濃縮，加入飽和氯化鈉至全溶，乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮，再加入乙酸乙酯溶解，活性炭脫色，過(guò)濾濃縮，得到式V蘭地洛爾；

(6)式VI鹽酸蘭地洛爾的合成

將式V所示蘭地洛爾加入飽和氯化銨溶液中，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，靜置1h，分液，除去油層，剩余體系在10℃以下緩慢滴加0.1～0.3N鹽酸使體系的pH為4.5～5，加入氯化鈉使體系達(dá)到飽和，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得灰白色粗品；再加入乙酸乙酯，加熱回流至全部溶解，趁熱過(guò)濾，緩慢降溫，析出絮狀固體，過(guò)濾，乙酸乙酯沖洗三次，真空干燥，即得鹽酸蘭地洛爾。

主要參考資料

[1]葉惠珍.(2004).β_1受體阻斷劑鹽酸蘭地洛爾(landiololhydrochloride).世界臨床藥物,25(3),189-190.

[2]汪程遠(yuǎn),王元忠,譚月晗,&張燕.(2015).鹽酸蘭地洛爾的合成工藝研究.中國(guó)藥房(13),1773-1775.

[3]李清濤,李明麗,&史雪蓮.(2010).鹽酸蘭地洛爾中殘留溶劑測(cè)定方法研究.藥學(xué)研究,29(2),92-94.