簡介

2-氟苯乙酸是一種含有豐富電子的共軛分子，因此多用于超分子配合物的制備。例如：使用溶劑輔助和蒸發(fā)技術制備了三聚氰胺與2-氟苯乙酸異構體的超分子配合物家族。三聚氰胺與2-氟苯基乙酸的結晶產(chǎn)生水合離子超分子復合物。2-氟苯乙酸的鍵入提高了復合物的穩(wěn)定性和共軛能力[1]。

合成

圖1 2-氟苯乙酸的合成路線[2]。

在高真空下加熱Schlenk管，并用氯化鈣預干燥，充入CO2氣體。加入雙（4-甲氧基苯基）氯化鋅鎂氯化鋰（12.8ml，在THF中為0:39M，5.0mmol），并使CO2通過溶液5分鐘。將反應混合物在25℃下攪拌6小時。加入二乙醚（50ml），用2M NaOH（3×50ml）萃取有機相。合并的水相用2M HCl（pH<5）酸化，并用乙醚（3×50ml）萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機相，真空除去溶劑。得到標題化合物2-氟苯乙酸，產(chǎn)率：100%。合成路線如圖1所示。

圖2 2-氟苯乙酸的合成路線[3]。

從丁基鋰（10mmol）在己烷（6.6mL）中的溶液中剝離溶劑。在-75°C下，將殘余物和叔丁醇鉀（10 mmol）溶解在預冷的四氫呋喃中，然后立即加入二異丙胺（1.4 mL，1.0 g 10 mmol）和甲苯的氟化衍生物（10 mmol）。在-75°C下3小時后，將混合物倒入新鮮壓碎的干冰上。通過萃取[5]分離出產(chǎn)物，并從己烷中重結晶得到產(chǎn)品2-氟苯乙酸。用重氮甲烷酯化樣品后進行氣相色譜分析，產(chǎn)率37%）。熔點58-59°C1H-NMR：7.3（2 H，m）、7.12（1 H，dd，J1.2，1.2）、7.07（1 H、tt，J 8.5，1.2），3.71（2 H、d，J 1.2）。合成路線如圖2所示。

圖3 2-氟苯乙酸的合成路線。

在配有溫度計和機械攪拌器的2升4頸燒瓶中，在5°C（±5°C）下，將20%氫氧化鈉水溶液（51克，1.275摩爾）加入2-氟芐基氰（100克，0.74摩爾）中。在95°C（±5°C）下回流反應物質2至4小時。反應完成后冷卻反應物質。用甲苯（1升）洗滌反應物，然后用鹽酸將pH值調至3，并用二氯甲烷（3 x 200毫升）萃取產(chǎn)物。在真空下回收溶劑，產(chǎn)物在己烷中結晶。過濾產(chǎn)品并用己烷進行漿料洗滌。在35至40°C下干燥材料，獲得純2-氟苯乙酸。收率95g；HPLC純度99%。合成路線如圖3所示。

參考文獻

[1] G.J. Perpetuo, J. Janczak, Solid-state supramolecular architectures formed by co-crystallization of melamine and 2-, 3-and 4-fluorophenylacetic acids, JOURNAL OF MOLECULAR STRUCTURE 1152 (2018) 237-247.

[2] Krishnamurthy, Chandra Sekhar Nakka; et al. An improved process for the preparation of prasugrel hydrochloride and its intermediates. World Intellectual Property Organization, WO2012001486 A1 2012-01-05.

[3] Fleming, Patricia; et al. Controlled Anion Migrations with a Mixed Metal Li/K-TMP Amide: General Application to Benzylic Metalations. Journal of the American Chemical Society (2011), 133(6), 1698-1701.