西尼地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑，由日本富士株式會社研發(fā)，1995年在日本首次上市。西尼地平是兼具有L型和N型鈣通道阻滯作用的新型鈣拮抗劑。西尼地平能與血管平滑肌細胞膜上L型鈣通道的二氫吡啶位點結合，抑制Ca²⁺通過L型鈣通道的跨膜內流，從而松弛、擴張血管平滑肌，起到降壓作用，它還可通過抑制Ca²⁺通過交感神經細胞膜上N型鈣通道的跨膜內流而抑制交感神經末梢去甲腎上腺素的釋放和交感神經活動。主要用于治療各種類型的高血壓，具有降壓作用持久、安全、溫和，長期服用無積蓄作用和療效確切等特點。它不僅可以有效地降低血壓，還可以有效預防反射性交感神經興奮，和該藥的其他有益作用一起，對減輕高血壓的靶器官損害有一定作用。臨床主要用于輕、中度高血壓的治療，療效優(yōu)于硝苯地平、尼莫地平等藥物。^[1-2]

臨床應用^[1]

（1）抗高血壓作用

西尼地平分子具有高親脂性結構特征，部分藥物在脂質雙分子層儲存，與細胞膜解離速度緩慢，因而緩慢抑制通道，從而起到長效降壓的作用，有效血壓濃度維持時間長，可達23h。因此該藥物的給藥方式為1天1次，有利于提高患者依從性。

（2）交感神經活性抑制作用

交感神經活性增高是高血壓發(fā)病的重要原因之一。當交感神經興奮時，腎上腺素與去甲腎上腺素的分泌增加，從而引起血管收縮、血壓增高、心搏加強和加速等現(xiàn)象。研究表明，原發(fā)性高血壓及惡性高血壓均與交感神經活動有關。N型鈣離子通道分布在交感神經末梢和中樞神經系統(tǒng)，調節(jié)神經傳導物質的釋放。由于西尼地平能阻斷Ｎ型鈣通道，因而可降低交感神經的過度興奮，減少去甲腎上腺素的釋放，從而抑制交感神經的活性。

（3）對腎臟功能的保護作用

高血壓是重要的加速腎臟疾病的危險因素之一，慢性腎病又是腦血管病和心血管疾病獨立危險因素之一。研究表明西尼地平對腎臟功能具有保護作用。對N受體的阻滯引起腎臟傳入小動脈擴張從而改善腎臟血流，以及因西尼地平對交感神經過度活躍的抑制，減少尿酸前體次黃嘌呤在骨骼肌中的產生。西尼地平能有效保護腎臟功能，減少腎臟疾病發(fā)生，從而更有利于血壓的控制和減少心血管疾病的發(fā)生。

（4）對心血管的保護作用

左心室肥厚（LVH）是高血壓患者心臟和腦血管病變發(fā)病率和病死率的危險因素交感神經過度興奮加重心肌肥厚，西尼地平可通過阻滯交感神經末端的Ｎ型鈣通道，抑制心臟交感神經的過度活躍，從而有效改善左心室的舒張功能，減少心肌耗氧，防止LVH。

（5）改善胰島素抵抗

高血壓、胰島素抵抗和血脂異常與向心型肥胖相關，而體質量的增加與交感神經活性有關。研究表明西尼地平通過減少去甲腎上腺素和多巴胺等的產生而改善胰島素抵抗，因此可以改善高血壓伴非胰島素依賴型糖尿病患者的治療效果。

（6）對神經系統(tǒng)的保護作用

梗死是指因腦部血液供應障礙，缺血、缺氧所導致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化。有關研究通過西尼地平與尼伐地平對鼠局灶性腦缺血模型的影響對照研究顯示，西尼地平能減少梗死面積，這與N型鈣通道阻滯劑能抑制腦神經元病理進程有關，因此西尼地平適于存在腦中風危險的高血壓患者的治療。

制備方法^[3]

Hantzsch合成法：以乙酰乙酸甲酯為原料，分別與乙二醇單甲醚和肉桂醇進行酯交換反應制得乙酰乙酸2-甲氧基乙酯和乙酰乙酸肉桂酯?；衔?Ⅱ)的合成是可逆反應，為提高乙酰乙酸甲酯的轉化率，需使用過量乙二醇單甲醚。

以雙乙烯酮為?；噭?，分別與乙二醇單甲醚和肉桂醇酯交換生成甲氧基乙酯和乙酰乙酸肉桂酯，化合物(Ⅹ)與間硝基苯甲醛縮合生成的2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸肉桂酯(Ⅶ)和化合物(Ⅱ)的氨化產物3-氨基-2-丁烯酸-2-甲氧基乙酯(Ⅵ)進行Hantzsch環(huán)化反應制得目的產物西尼地平。

光譜學信息

紅外：IR (KBr，cm^-1 )：3295(NH)，1697(C=0)，1649，1623，1524，1348(NO2).^[4]

核磁共振（NMR）：^[5]

¹H NMR(CDCl3), δ: 2.32(s, 3H, pyridine-CH3), 3.26(s, 3H, CH3), 3.46~3.51(d, 2H, CH2), 4.12~4.14(d, 2H, CH2), 4.63~4.68(d, 2H, CH3), 5.12(s, H, pyridine-CH), 6.13~6.21(m, H, CH), 6.46~6.549(d, H, CH), 7.23~7.92(m, 9H, phenyl-CH), 8.10(s, H, pyridine-NH).

¹³C NMR(DMSO), δ: 18.915(pyridine-CH3), 58.609(O-CH3), 62.981(CH2), 70.585(CH2), 101.134(pyridine-C), 102.457(pyridine-C), 121.673(benzene-CH), 122.304(benzene-CH), 133.474(benzene-CH), 130.175(CH=CH), 134.718(benzene-CH), 135.912(benzene-CH), 146.670(pyridine-C), 167.197(C=O), 169.068(C=O).

參考文獻

[1] 葉曉春, 董志. 第4代鈣通道阻滯劑西尼地平的臨床應用研究進展[J]. 重慶醫(yī)學, 2017(5), 46(15): 2143-2146.

[2] 周蕾, 郄文娟. 西尼地平的合成及其藥理作用研究進展[J]. 新鄉(xiāng)醫(yī)學院學報, 2007, 24(2): 211-213

[3] 張靜. 西尼地平的合成與拆分[D]. 天津大學, 2003, 25-26.

[4] 辜正一, 朱源. 西尼地平的合成工藝改進[J]. 藥物化學, 2006(6), 23(3): 204-205.

[5] 張靜. 西尼地平的合成與拆分[D]. 天津大學, 2003, 32-32.