背景技術

蘇拉明鈉（suramin),又名舒拉明鈉、蘇拉明等,是德國Bayer AG公司于1961年合成的一種抗錐蟲類化合物，主要用于治療非洲錐蟲病和盤尾絲蟲病。20世紀80年代，有學者發(fā)現蘇拉明鈉能夠抑制腫瘤病毒有關的逆轉錄酶活性，將蘇拉明鈉應用于獲得性免疫缺陷綜合癥（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)的治療，表明蘇拉明鈉對人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV)有一定的抑制作用[現有技術文獻I :Vcheson BD,Levine AM, et al. ,J. Am. Med. Ass. 1987，258，1347-1351。]。使用蘇拉明鈉治療AIDS患者時發(fā)現患者同時患有的卡西肉瘤和非何杰金淋巴瘤完全消退，結合體外實驗發(fā)現蘇拉明鈉能夠阻斷某些與腫瘤生長密切相關的生長因子和酶的活性[現有技術文獻2 ：Kaur M, Recd E, Sartor 0, et al. , Investigational New Drug,2002,20,209-219。]， 故將蘇拉明鈉作為一種抗腫瘤藥物廣泛應用于各種惡性腫瘤的治療，如前列腺癌，肺癌，結腸癌，子宮肌瘤等[現有技術文獻 3 :NaKata H, Biochem. Biophys. Res. Comm. , 2007, 355,842-848。]。近年來，蘇拉明鈉在防治眼部增殖性疾病的[現有技術文獻4 :M urali S，Hardten DR, et al.，Curr. Eye Res.，1994，13，857-862。]研究中也取得了較大的進展。最近，又有蘇拉明鈉治療肝纖維化的報道[現有技術文獻5 ：CN101904832A]。

關于蘇拉明鈉的合成方法，目前現有技術文獻6[GB224849]和現有技術文獻7 [Heymann B, Angew. chem. 1924,37,585。]報道的路線，大致是以1-氨基-4,6,8-萘三磺酸鈉為起始原料，先與4-甲基-3-硝基苯甲酰氯?；?，然后鐵粉還原，再與3-硝基苯甲酰氯?；?，再鐵粉還原，最后與光氣酰化制得蘇拉明鈉。此合成路線中工藝復雜，操作難度大，產率較低，安全性差，在合成過程中，兩次用到鐵粉還原，操作難度較大，產率低，廢渣多，而且原料中用到劇毒氣體光氣，因此使用該路線進行工業(yè)化生產面臨諸多的問題。

近來有報道[現有技術文獻 8 =Ullmann H，Meis S，et al.，J. Med. Chem. 2005，48，7040-7048。]采用Pd/C催化氫化進行硝基的還原以解決現有技術中使用鐵粉還原產率低的問題。但該文獻中的方法仍存在不足：時間過長，反應進行不夠徹底，會產生雜質（最終會形成與蘇拉明鈉結構相似的雜質，導致終產品純化困難）等問題。

本發(fā)明針對現有技術中的制備方法的缺陷進行了改進與優(yōu)化。與現有技術中的方法相比，本發(fā)明的制備方法不僅總產率有顯著的提高，而且操作安全簡易，后處理方便，適合工業(yè)生產。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于，提供一種總產率高、后處理簡單的蘇拉明鈉的制備方法。該方法解決了蘇拉明鈉合成過程中工藝操作復雜、雜質多、純化困難、總產率低等問題。

該方法包括以下步驟：

(a)將1-胺基-4，6，8-萘三磺酸三鈉用4-甲基-3-硝基苯甲酰氯?；玫?-(4-甲基-3-硝基亞苯基)碳酰亞胺-1，3，5-萘三磺酸三鈉；

(b)將8-(4-甲基-3-硝基亞苯基）碳酰亞胺-1，3，5-萘三磺酸三鈉氫化還原得到8-(4-甲基-3-胺基亞苯基）碳酰亞胺-1，3，5-萘三磺酸三鈉；

(c)將8-(4-甲基-3-胺基亞苯基）碳酰亞胺-1，3，5-萘三磺酸三鈉用3-硝基苯甲酸氯酸化得到8-[3-硝基-I-亞苯基碳酸亞胺-(4-甲基-3,1-亞苯基)]碳酸亞胺-1,3,5-萘三磺酸三鈉；

(d)將8-[3-硝基-1-亞苯基碳酸亞胺- (4-甲基-3,1-亞苯基）]碳酸亞胺-1，3,5-萘三磺酸三鈉氫化還原得到8-[3-胺基-I-亞苯基碳酰亞胺-(4-甲基-3，1-亞苯基）]碳酰亞胺-I，3，5-萘三磺酸三鈉；

(e)將8-[3-胺基-1-亞苯基碳酰亞胺-(4-甲基-3，1-亞苯基）]碳酰亞胺-1，3，5-萘三磺酸三鈉溶于DMF中，加入碳酰二咪唑溶液，室溫下反應2小時，停止反應，減壓蒸干溶劑，分離得到蘇拉明鈉。

其中，步驟（a)-(d)的反應條件可以是本領域技術人員所公知的任何反應條件，以合成得到步驟（a)-(d)中的中間體為目的。

在本發(fā)明的一個技術方案中，優(yōu)選使用Pd/C或雷尼鎳作為步驟（b)和（d)中氫化還原的催化劑，進一步優(yōu)選使用Pd/c ;并且優(yōu)選在氫化還原中，氫氣的壓力是10-20個大氣壓，反應溫度為20-40°C，反應時間為3-6小時。

在本發(fā)明的另一個技術方案中，在步驟（e)中使用碳酰二咪唑（簡稱：CDI)來替代現有技術（如現有技術文獻1-4)中的光氣來?；?-[3-胺基-I-亞苯基碳酰亞胺-(4-甲基-3，1-亞苯基）]碳酰亞胺-1，3，5-萘三磺酸三鈉。其中，碳酰二咪唑以溶解在二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿、DMF等有機溶劑中形成溶液的方式加入到反應體系中。優(yōu)選的有機溶劑為二氯甲烷。最終產品可以通過本領域技術人員慣用的任何分離手段進行分離，優(yōu)選柱色譜分離和重結晶。

在本發(fā)明的另一個技術方案中，特別優(yōu)選的步驟（a)-(e)反應條件如下：

(a)將1-胺基-4，6，8-萘三磺酸三鈉溶于水中，緩慢滴加4-甲基-3-硝基苯甲酰氯的甲苯溶液，反應過程中滴加飽和碳酸鈉溶液，使反應液保持在pH值3-4之間，反應5小時。之后分出有機相，水相用乙醚萃取4次，水相減壓蒸干得粗品，甲醇重結晶得8-(4-甲基-3-硝基亞苯基)碳酰亞胺-1，3，5-萘三磺酸三鈉。

(b)將8-(4-甲基-3-硝基亞苯基）碳酰亞胺-1，3，5-萘三磺酸三鈉溶于水中，力口A Pd/C,通入10-20atm氫氣，在20-40°C下反應3-6個小時。濾掉Pd/C，減壓蒸干溶劑得產品8-(4-甲基-3-胺基亞苯基)碳酰亞胺-1，3，5-萘三磺酸三鈉。

(c)將8-(4-甲基-3-胺基亞苯基）碳酰亞胺-1，3，5-萘三磺酸三鈉溶于水中，緩慢滴加3-硝基苯甲酰氯的甲苯溶液，反應過程中滴加飽和碳酸鈉溶液使反應液保持pH值在3-4之間，反應5小時。分出有機相，水相用乙醚萃取4次，水相減壓蒸干，粗品用甲醇重結晶得廣品8-[3-硝基-1-亞苯基碳酸亞胺-(4-甲基-3,1-亞苯基)]碳酸亞胺-1,3,5-萘三磺酸三鈉。

(d)將8-[3-硝基-1-亞苯基碳酰亞胺-(4-甲基-3，1-亞苯基）]碳酰亞胺-1，3，5-萘三磺酸三鈉溶于水中，加入Pd/C,通入10-20atm氫氣，在溫度20-40 V下反應3-6個小時。濾掉Pd/C，減壓蒸干溶劑得產品8-[3-胺基-1-亞苯基碳酰亞胺-(4-甲基-3，1-亞苯基）]碳酰亞胺-1，3，5-萘三磺酸三鈉。

(e)將8-[3-氨基-I-亞苯基碳酰亞氨-(4-甲基-3，1-亞苯基）]碳酰亞氨-1，3，5-萘三磺酸三鈉溶于DMF中，緩慢滴加碳酰二咪唑的二氯甲烷溶液，室溫反應2小時。減壓蒸干溶劑，粗品用無水乙醇洗滌三次，用體積比為I : I的甲醇/異丙醇混合溶液重結晶或柱色譜分離得到最終產品。

制備方法

合成蘇拉明鈉：

將1-氨基-4，6，8-萘三磺酸三鈉18g溶于200mL水中，緩慢滴加4-甲基-3-硝基苯甲酰氯的甲苯溶液（將12. 0g 4-甲基-3-硝基苯甲酰氯溶于60mL甲苯中得到），反應過程中滴加飽和的碳酸鈉溶液，使反應液保持在pH值3-4之間，反應5小時。之后分出有機相，水相用100mL乙醚萃取4次，水相減壓蒸干，粗品用甲醇重結晶得蘇拉明鈉，產率73%。