簡(jiǎn)介

2-氯-5-甲基嘧啶的CAS號(hào)是22536-61-4，分子式是C5H5ClN2，分子量是128.56，熔點(diǎn)是89-92℃，沸點(diǎn)是239.2±9.0°C(Predicted)，密度為1.234±0.06g/cm3(Predicted)，以及酸度系數(shù)(pKa)是-1.03±0.22(Predicted)。

圖1 2-氯-5-甲基嘧啶的結(jié)構(gòu)式。

合成

圖2 2-氯-5-甲基嘧啶的合成路線[1-4]。

方法一：將2,4-二氯-5-甲基嘧啶（50.0 g，307 mmol）和新活化（酸洗）的鋅（59.8 g，920 mmol）在水（500 mL）中的懸浮液回流加熱3 h。TLC顯示起始材料的消耗。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)Celite墊過(guò)濾，并用CH2Cl2（500 mL）沖洗。分離濾液的相，并用鹽水（300 mL）洗滌有機(jī)相，在MgSO4上干燥，在真空下仔細(xì)過(guò)濾和濃縮。2-氯-5-甲基嘧啶。收率：（30.6 g，78%，1H NMR純度95%），米色粉末2-氯-5-甲基嘧啶。1H核磁共振（400 MHz，DMSO-d6）δ8.63（d，J=0.9 Hz，2 H），2.27（t，J=0.8 Hz，3 H）。合成路線如圖2所示。

方法二：在室溫下向2,4-二氯-5-甲基嘧啶（4.00 g，24.5 mmol）在苯（16.0 mL）和H2O（40.0 mL）混合物中的攪拌溶液中添加鋅粉（4.81 g，73.6 mmol）和氨水（8.80 mL，24.5 mm ol）。在回流加熱18小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物并通過(guò)Celite墊過(guò)濾，用Et2O萃取反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。通過(guò)SiO2柱層析對(duì)殘留物進(jìn)行純化（己烷：EtOAc=1:1）。（2.44克，77%），得到固體粉末2-氯-5-甲基嘧啶。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）8 2.33（3小時(shí)），8.47（2小時(shí)）。合成路線如圖2所示。

方法三：回流加熱2,4-二氯-5-甲基嘧啶（50 g，0.31 mol）、水（500 mL）和鋅粉（50 g、0.94 mol）的混合物過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用二氯甲烷（3 x 500 mL）萃取濾液。用飽和氯化鈉水溶液清洗有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。殘留物從石油醚中再結(jié)晶得到固體粉末2-氯-5-甲基嘧啶。收率：27.9 g，0.22 mol，75%。LCMS m/z 129.3（m+1）。1H核磁共振（400 MHz，CDCl3）δ2.25（s，3H），8.40（s，2H）。合成路線如圖2所示。

方法四：將2,4-二氯-5-甲基嘧啶（25.0 g，153 mmol）、THF（125 mL）和鋅粉（30.1 g，460 mmol。將混合物加熱至回流，并在1小時(shí)內(nèi)逐滴添加THF（20 mL）中的乙酸（HOAc）（9.21 g，153 mmol）?；亓?.5小時(shí)后，在10分鐘內(nèi)添加THF（12.5 mL）中的額外HOAc（3.93 g，65.5 mmol），并且將混合物再回流1小時(shí)。在硅藻土上過(guò)濾混合物，用THF（150 mL）沖洗，并在減壓下濃縮有機(jī)層。粗混合物在EtOAc/二氯甲烷/1 N NaOH中分離并過(guò)濾。有機(jī)層在減壓下濃縮，得到桃色固體。對(duì)粗材料進(jìn)行硅膠層析（己烷中），以提供白色固體形式的標(biāo)題化合物（13.5 g，69%產(chǎn)率）。得到固體粉末2-氯-5-甲基嘧啶，收率13.5克，69%。合成路線如圖2所示。

應(yīng)用

2-氯-5-甲基嘧啶是臨床廣泛使用的抗代謝、抗腫瘤藥物合成的中間體。人們還對(duì)2-氯-5-甲基嘧啶進(jìn)行了大量的修飾工作，并取得了一定的效果[5-6]。如引入短肽、葡萄糖、氮氧自由基等。鑒于卟啉類化合物具有能選擇性地滯留于癌細(xì)胞中并對(duì)惡性腫瘤組織有特殊親和性等特點(diǎn)，利用其將2-氯-5-甲基嘧啶類似物運(yùn)至癌組織，殺傷癌細(xì)胞，減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷[7-8]。單取代及雙取代的氯代苯基卟啉-2-氯-5-甲基嘧啶化合物對(duì)體外Hela細(xì)胞(宮頸癌細(xì)胞)有明顯的抑制作用。2-氯-5-甲基嘧啶還可以用做催化劑，但用量不可過(guò)多，否則影響產(chǎn)品質(zhì)量[9]。此外，根據(jù)Suzuki芳基偶聯(lián)反應(yīng)的機(jī)制，利用2-氯-5-甲基嘧啶可以在溫和的條件下實(shí)現(xiàn)吡啶環(huán)與其他芳雜環(huán)的對(duì)接[10-11]。因此，2-氯-5-甲基嘧啶類中間體產(chǎn)品的市場(chǎng)需求量極為巨大，市場(chǎng)前景廣闊。

參考文獻(xiàn)

[1] C. Kramer, E. Pinard, H. Ratni, Synthesis of pyrrolidine bicyclic heteroaryl compounds treating M4 positive allosteric modulator diseases, F. Hoffmann-La Roche AG, Switz.; Hoffmann-La Roche Inc. . 2021, p. 83pp.

[2] J.M. Bartolome-Nebreda, A.I. De Lucas Olivares, A.A. Trabanco-Suarez, J.A. Vega Ramiro, OGA inhibitor compounds and uses in treating tauopathies, Janssen Pharmaceutica NV, Belg. . 2021, p. 180pp.

[3] D. Eppel, P. Penert, J. Stemmer, C. Bauer, M. Rudolph, M. Brueckner, F. Rominger, A.S.K. Hashmi, Environmentally friendly, photochemical access to [N C N]AuIII pincer complexes by oxidative addition, Chem. - Eur. J. 27(34) (2021) 8673-8677.

[4] E. Lefebvre, S. Turner, J. Cha, C. Dong, T. Hom, L. Jiang, K. Leftheris, H. Li, D.J. Morgans, Jr., M. Munoz, M. Reilly, Y. Zheng, K. Anderson, Preparation of amino acid compounds as alpha-v-beta-6 integrin inhibitors for treating respiratory diseases including COVID-19 associated acute respiratory distress syndrome, Pliant Therapeutics, Inc., USA . 2021, p. 436pp.

[5] E. Defossa, H. Glombik, U. Heinelt, H. Matter, M. Mendez-Perez, N. Rackelmann, K. Ritter, L. Schwink, H. Szillat, G. Zech, Preparation of isoxazolidines as RIPK1 inhibitors and use thereof, Sanofi, Fr. . 2021, p. 378pp.

[6] V. Brom, L. Green, C. Kramer, D. Mazunin, E. Pinard, H. Ratni, Substituted aminopyrimidines as autotaxin inhibitors and their preparation, F. Hoffmann-La Roche AG, Switz.; Hoffmann-La Roche Inc. . 2021, p. 53pp.

[7] K. Desai, Z. Fang, K. Guertin, V. Hong, J.Z. Jiang, S. Lim, J. Liu, M. Munson, Heteroaryl compounds as modulators of bis-phosphoglycerate mutase for the treatment of sickle cell disease and their preparation, Genzyme Corporation, USA . 2022, p. 120pp.

[8] B. Sreenivas, L. Ravindranath, K. Srishailam, J.K. Ojha, B. Venkatram Reddy, Experimental and density functional theory study on structure, vibrational and molecular characteristics of 2-chloro-5-methylpyrimidine and 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine, Mol. Simul. 48(11) (2022) 1017-1030.

[9] Q. Meng, W. Xing, X. Lin, A. Jennings, Heterocyclic compounds as GLP-1 agonists and their preparation, Gasherbrum Bio, Inc., USA . 2022, p. 910pp.

[10] G.M. Bacani, W. Chai, D.M. Chung, S.D. Goldberg, G. Hirst, V. Kaushik, E.V. Mercado-Marin, D. Raymond, M. Seierstad, R.C. Smith, T. Sundberg, M.S. Tichenor, J.D. Venable, J. Wei, R. Xavier, Heteroaromatics as small molecule inhibitors of salt inducible kinases and their preparation, Janssen Biotech, Inc., USA; The Broad Institute, Inc.; The General Hospital Corporation . 2022, p. 705pp.

[11] S.P. Arns, T.H.H. Hsieh, F.S. Shidmoossavee, J.S. Tan, L. Yee, J.J. Paquette, J.B. Jaquith, S. Osborne, E. Smiljanic-Hurley, C. Hamby, E. Smyth, M. Ambler, A.I. Minchinton, A.H. Kyle, J.H.E. Baker, Preparation of 7-morpholino-1,6-naphthyridin-5-yl derivs. and use thereof as DNA-PK inhibitors, Admare Therapeutics Society, Can.; LifeArc; Provincial Health Services Authority . 2022, p. 403pp.