基本描述

BOC-D-亮氨酸的CAS號(hào)是16937-99-8，分子式是C11H21NO4，分子量是231.29。熔點(diǎn)是85-87°C(lit.)，沸點(diǎn)是356.0±25.0°C(Predicted)，密度是1.061±0.06g/cm3(Predicted)以及酸度系數(shù)(pKa)是4.02±0.21(Predicted)。BOC-D-亮氨酸一般易溶于二甲基亞砜，難溶于二氯甲烷和乙酸乙酯等。

天然氨基酸具有很好的生物營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，但是基本沒(méi)有任何醫(yī)藥利用價(jià)值，相反，一些人工合成的非天然手性氨基酸在人體藥物利用等方面擁有廣闊的發(fā)展前景[1]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)醫(yī)藥的不斷發(fā)展，非天然手性氨基酸BOC-D-亮氨酸的臨床應(yīng)用范圍越來(lái)越大。由于BOC-D-亮氨酸屬于疏水性氨基酸，具有一個(gè)占分子空間大的線性鏈，所以它在多肽生物合成中能有效地控制多肽分子構(gòu)象，增加多肽受酶催化降解的分子穩(wěn)定性，保留原蛋白質(zhì)中的有效利用價(jià)值，故而在生物、化學(xué)、醫(yī)藥方面廣泛發(fā)展[2-3]，可用作營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑、動(dòng)物飼用添加劑、作為合成醫(yī)藥中間體等，是合成抗艾滋病藥物、肝炎病毒抑制劑等的合成前體[4]。

圖1 BOC-D-亮氨酸的結(jié)構(gòu)式。

合成

圖2 BOC-D-亮氨酸的合成路線[5]。

向L-亮氨酸（8g，0.061mmol）在1,4-二惡烷（200ml）中的混合物中加入氫氧化鈉水溶液（1N，8.5ml）和二叔丁基二碳酸酯（17.5g，80mmol），并將混合物攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑后，用水（50毫升）稀釋殘留物，并用乙酸乙酯（2 x 50毫升）洗滌。將水相調(diào)節(jié)至pH＝2-3，然后用乙酸乙酯（3x50ml）萃取。合并的有機(jī)層用鹽水（2 x 50 mL）洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮得到產(chǎn)物BOC-D-亮氨酸。白色固體，產(chǎn)率（6.75g，48%）。MS（EI）：m/e=232.2[m+H]+。合成路線如圖2所示。

圖3 BOC-D-亮氨酸的合成路線[6]。

將N-（叔丁氧羰基）-L-亮氨酸（5.50g，23.54mmol）、甲苯（2.93ml）和MIBK（37.4ml）加入帶有攪拌器的燒瓶中。在攪拌下將混合物加熱至93℃。在3.5小時(shí)內(nèi)將渾濁溶液冷卻至環(huán)境溫度并攪拌過(guò)夜。將漿料冷卻至0°C并在此溫度下攪拌85分鐘。在玻璃過(guò)濾器上分離晶體，用MIBK（2x10 mL）洗滌，并在40°C下真空干燥得到白色固體BOC-D-亮氨酸。收率為5.61g（48.8%）。合成路線如圖3所示。

圖4 BOC-D-亮氨酸的合成路線[7]。

將鎂屑（288毫克，12毫摩爾）添加到微微醇N-Boc-L-丙氨酸-L-纈氨酸鹽（0.76克，2毫摩爾）在甲醇（20毫升）中的溶液中。在室溫下攪拌4小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物。真空濃縮濾液，殘留物用5%NaHCO3（10mL）和EtOAc（10mL），有機(jī)層用5%NaHCO3提?。?x10mL）。將水提取物用飽和硫酸鉀酸化至pH 2-3，并用EtOAc（2x10ml）提取。有機(jī)層用鹽水（2x10ml）洗滌，用Na2SO4干燥，并過(guò)濾。使用EtOAc PE通過(guò)硅膠柱層析純化殘余物BOC-D-亮氨酸。[α] D20-23.9（C1，AcOH）。合成路線如圖4所示。

應(yīng)用

BOC-D-亮氨酸是合成抗病毒藥物阿扎那韋的關(guān)鍵側(cè)鏈。抗癌藥物 BB-2516、抗艾滋病藥物阿扎那韋、抗炎藥物 RO-31-9790、抗丙肝病毒藥物特拉匹韋等藥物的制備都需要借助BOC-D-亮氨酸進(jìn)行合成[8-9]。BOC-D-亮氨酸常常替代其他氨基酸：如纈氨酸、亮氨酸等應(yīng)用于多肽合成中，BOC-D-亮氨酸用作不對(duì)稱反應(yīng)的催化劑，在用作不對(duì)稱氨化還原反應(yīng)中化學(xué)酶催化劑的配體時(shí)能很好地提升其催化效率[10]。

隨著工業(yè)技術(shù)和科學(xué)研究的發(fā)展，制備BOC-D-亮氨酸從最初的化學(xué)合成法到現(xiàn)在的生物催化法，實(shí)現(xiàn)了從高成本到低成本，高污染到低污染，高能耗到低能耗的轉(zhuǎn)變BOC-D-亮氨酸作為很多藥物合成的中間體，在生物領(lǐng)域、化工領(lǐng)域、醫(yī)藥領(lǐng)域等都具有十分重要的作用[11-13]，因此對(duì)BOC-D-亮氨酸的合成路線的研究將一直作為熱門項(xiàng)目，吸引一批又一批的科學(xué)家及研究人員不斷探索、不斷創(chuàng)新。

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