背景及概述^[1][2]

氨芐西林鈉(AmpicillinSodium)為廣譜半合成青霉素類抗生素類藥物，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成發(fā)揮殺菌作用，對溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌和不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌具較強(qiáng)抗菌作用。氨芐西林對草綠色鏈球菌亦有良好抗菌作用，對腸球菌屬和李斯德菌屬的作用優(yōu)于青霉素。氨芐西林鈉可以用于肌內(nèi)注射或者靜脈注射。

臨床上主要用以治療敏感細(xì)菌所致的上、下呼吸道感染、胃腸道感染、尿路感染、皮膚、軟組織感染、腦膜炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎等。它的注意事項(xiàng)與青霉素鈉近似，對青霉素耐藥的細(xì)菌感染不宜應(yīng)用，對青霉素過敏的也不應(yīng)當(dāng)使用。

性質(zhì)及結(jié)構(gòu)^[1]

氨芐西林鈉舒巴坦鈉是一種醫(yī)學(xué)上的注射用藥。別名有舒他西林、優(yōu)力新、舒氨新、優(yōu)立新、舒氨西林、氨芐西林-舒巴坦。其抗菌作用機(jī)制與青霉素G相同，系通過與細(xì)菌主要青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起抗菌作用。其作用特點(diǎn)是廣譜，不耐青霉素酶。適用于治療敏感菌，包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株所致的呼吸道感染、肝膽系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染。治療需氧菌與厭氧菌混合感染，特別是腹腔感染和盆腔感染等。

但是氨芐西林鈉舒巴坦鈉在生產(chǎn)和貯存過程中不穩(wěn)定，容易引入雜質(zhì)，例如生產(chǎn)過程中有殘留溶劑、貯存過程中發(fā)生降解產(chǎn)生其他聚合物等，這些雜質(zhì)在臨床上用藥會(huì)引起過敏等不良反應(yīng)，而對用藥安全性產(chǎn)生嚴(yán)重影響，不利于臨床上安全用藥。

氨芐西林鈉為白色或類白色粉末或結(jié)晶，無臭或微臭，味微苦，有引濕性，在水中易溶解，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。氨芐西林鈉國內(nèi)生產(chǎn)廠家較多，多采用噴霧干燥法、冷凍干燥干法、溶媒結(jié)晶法生產(chǎn)。噴霧干燥法是將氨芐西林鈉堿溶、再噴干，收率上損失比較?。蝗苊浇Y(jié)晶法是通過異辛酸鈉和氨芐西林的二異丙胺鹽發(fā)生復(fù)分解反應(yīng)，收率相對較低，但其產(chǎn)品質(zhì)量具有明顯優(yōu)勢，尤其是氨芐西林鈉聚合物，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于凍干法。

冷凍干燥法就是把氨芐西林堿溶，經(jīng)除熱原、除菌工藝后注入冷凍干燥機(jī)，凍干機(jī)將氨芐西林鈉液體預(yù)降溫至共晶點(diǎn)以下凍結(jié)成固體，然后在高真空條件下使水蒸氣直接從固體中升華出來，而氨芐鈉本身剩留在凍結(jié)的冰架中，從而達(dá)到干燥的要求。

氨芐西林鈉分子式

應(yīng)用及生產(chǎn)現(xiàn)狀^[3]

氨芐西林鈉(Ampicillin sodium)，是全世界個(gè)應(yīng)用 于臨床的廣譜半合成青霉素。氨芐西林鈉屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，它可抑制和干擾敏感細(xì) 菌細(xì)胞壁的合成而達(dá)到抗菌作用，對于革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌都具有較強(qiáng)的抗 菌能力。氨芐西林鈉治療腸球菌心內(nèi)膜炎、敏感細(xì)菌所致的肺炎、膽管感染和尿路感染有滿 意療效。其由于毒性小，作用強(qiáng)，藥物體內(nèi)吸收快，分布均勻，不易產(chǎn)生耐藥性，具有較好的 理化性質(zhì)，有效期長，因此幾十年來在臨床方面得到廣泛的應(yīng)用。

由于氨芐西林鈉屬于青霉 素類產(chǎn)品，其在臨床上藥疹和熱原反應(yīng)的反饋比較多，針對反饋的信息，分析認(rèn)為是高分子 的微量雜質(zhì)所致，這些微量雜質(zhì)就包括氨芐鈉聚合物。氨芐西林鈉在制備的過程中，氨芐西林的水溶液很容易形成聚合物。它是通過一 個(gè)氨芐青霉素分子中側(cè)鏈上的游離氨基向另一個(gè)氨芐青霉素分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)親核性 進(jìn)攻后形成的具有鏈狀結(jié)構(gòu)的化合物。

通過快原子轟擊質(zhì)譜和紅外線吸收光譜確證，它們分別是二聚物、三聚物、四聚物、五聚物，其主體成分為二聚物。二聚物是氨芐西林鈉過敏反 應(yīng)的主體過敏源之一。出于減少氨芐西林鈉過敏反應(yīng)的目的，國家2005版藥典增加了氨芐 西林鈉二聚物控制項(xiàng)，并將其指標(biāo)定在了4.5％以下，對于該指標(biāo)的控制，國內(nèi)各生產(chǎn)的廠 家都面臨較大的壓力，其中最困難的是采用凍干法生產(chǎn)氨芐鈉的廠家，2005版藥典剛實(shí)施 時(shí)，凍干法生產(chǎn)出的氨芐鈉二聚物指標(biāo)很多都在邊緣上，凍干法生產(chǎn)廠家面臨停產(chǎn)的境地， 必須采取措施降低二聚物含量，徹底解決生產(chǎn)上的被動(dòng)。

同時(shí)，現(xiàn)有的冷凍干燥法制備氨芐西林鈉采用氨芐西林、氫氧化鈉、注射用水來制備，氨芐西林與氫氧化鈉溶液中和反應(yīng)生成氨芐西林鈉溶液，氨芐西林鈉水溶液極不穩(wěn)定，需快速低溫冷凍，放置時(shí)間或凍結(jié)時(shí)間稍長易造成制品雜質(zhì)急劇增長。

傳統(tǒng)工藝氨芐西林鈉水溶液的共晶點(diǎn)溫度在-30～-32℃，所以完全凍結(jié)氨芐西林鈉水溶液凍干機(jī)冷凍箱溫度至少需要-35℃～-40℃，降溫凍結(jié)時(shí)間較長，大約需要30-60分鐘。此外，產(chǎn)品升華干燥時(shí)間長，能耗較高，升華干燥溫度高也會(huì)造成產(chǎn)品雜質(zhì)升高，質(zhì)量不穩(wěn)定，結(jié)果就造成凍干氨芐西林鈉雜質(zhì)不如溶媒法生產(chǎn)的質(zhì)量好。

氨芐西林鈉粉末

制備 ^[3]

在反應(yīng)器中加入2-4℃的注射用水50ml、叔丁醇16ml，開啟攪拌，依次加入氨芐西林55g、EDTA-二鈉0.17g攪拌成懸浮溶液，緩慢加入4℃以下10％氫氧化鈉溶液50ml至溶液半透亮，溶液終點(diǎn)pH值控制在9.4反應(yīng)完成后，向反應(yīng)釜內(nèi)加入維生素C1.7g和溶液總體積1-3‰的活性炭攪拌均勻。將反應(yīng)完成的溶液經(jīng)脫碳、0.2um精密過濾后均勻灌入凍干設(shè)備料盤內(nèi)，啟動(dòng)凍干程序，將溶液降溫至-37～-40℃，凍結(jié)保持0.6小時(shí)。

凍結(jié)保持完成后，進(jìn)入干燥準(zhǔn)備段，開啟真空裝置對凍干箱體抽真空，真空值達(dá)到50％時(shí)，進(jìn)入主干燥段，將凍干前箱板層升溫至32-37℃保持3.8小時(shí)，繼續(xù)升溫至57-63℃保持12小時(shí)。二期干燥段，將凍干箱體真空值為35％，凍干前箱板層溫度保持在57-63℃，時(shí)間0.7小時(shí)，關(guān)閉凍干機(jī)前后箱體主閥，測壓力升，一分鐘真空度升值不超36％可停機(jī)。將冷凍干燥完成的產(chǎn)品卸入料桶內(nèi)，經(jīng)磨粉機(jī)磨粉、篩網(wǎng)過篩后，分裝入鋁桶內(nèi)，即得氨芐西林鈉晶體成品。

主要參考資料

[1] 李潤妍, 周尚, 龔俊波. 氨芐西林鈉溶析結(jié)晶的工藝研究[J]. 中國抗生素雜志, 2011, 36(9):676-679.

[2] 李秋元, 陳建軍, 王艷,等. 結(jié)晶法氨芐西林鈉工藝研究[J]. 中國抗生素雜志, 2005, 30(1):56-57.

[3] 王杰, 劉新娜, 侯建軍,等. 溶媒法合成氨芐西林鈉的工藝優(yōu)選[J]. 當(dāng)代醫(yī)藥論叢, 2011, 09(7):239-239.