背景及概述^[1][2]

4-氟苯甲醚為無色至微黃色液體，其是一種重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥、液晶材料的中間體，應用較為廣泛。

應用^[3-5]

4-氟苯甲醚是一種重要的醫(yī)藥中間體產(chǎn)品，其市場需求量，特別是在歐美和東南亞地區(qū)的需求量呈逐年上升的趨勢。其應用舉例如下：

1. 制備N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-惡二唑-5-基)甲基)乙胺及相關的衍生物

N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-惡二唑-5-基)甲基)乙胺及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4- 惡二唑-5-基)甲基)乙胺的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率合適的合成方法。有研究開發(fā)了一種含氟苯取代惡二唑化合物N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2, 4-惡二唑-5-基)甲基)乙胺的制備方法，以4-氟苯甲醚為起始原料，經(jīng)過醛基化、肟化、消除、加成、關環(huán)、取代反應得到目標產(chǎn)物。

2. 制備對氟苯酚

氟苯酚(4-Fluorophenol)為白色結晶，有腐蝕性。溶于水，易溶于乙醇、乙酸乙酯等有機溶劑。對氟苯酚主要用于降壓藥奈必洛爾、5-HT1A受體抗劑和抗炎、抗血小板聚集、抗菌 類等藥物的合成；也用于合成高效除草劑氟胺草酯；還可以用于液晶材料的生產(chǎn)。制備方法如下：4-氟苯甲醚和氫溴酸發(fā)生脫甲基反應，生成對氟苯酚和溴甲烷。合成的對氟苯酚通過萃取方法和反應體系分離；萃余液通入溴化氫回收使用。脫甲基反應生成的溴甲烷直接通入含15％對甲基苯亞磺酸鈉的水溶液中，生成對甲基苯甲砜；分離出對甲基甲砜后的母液中經(jīng)濃縮后得到溴化鈉。得到的溴化鈉可以用到發(fā)生溴化氫的步驟中。這樣就從根本上消除了含酸廢水和副產(chǎn)的排放，達到了清潔化生產(chǎn)的要求。

3. 合成醛糖還原酶抑制劑非達司他

方法為以4-氟苯甲醚為起始原料，經(jīng)傅克-?；〈?、環(huán)合、酰氯化、拆分、水解、乙內(nèi)酰脲化、醇酯化、氨解得目標化合物非達司他。

結果：目標化合物經(jīng)紅外光譜、核磁共振氫譜、質(zhì)譜確證其化學結構，總收率為14．5％。

結論：在制備中間體2和7時，改進了工藝，提高了產(chǎn)率。

制備 ^[1-2]

方法1：一種4-氟苯甲醚的制備方法，包括以下步驟：

①4-氟苯甲醚的生成：在反應器中，依次加入對溴氟苯、溶劑DMF、甲醇鈉的甲醇溶液以及催化劑，攪拌下對上述反應體系加熱而發(fā)生生成4-氟苯甲醚的反應，在升溫過程中反應不斷進行，反應10～16h，反應結束后，對反應后的混合物料過濾除去催化劑而得到過濾后的液態(tài)混合物料；所述的催化劑為氯化亞銅或溴化亞銅。

②4-氟苯甲醚與DMF的分離：將步驟①得到的液態(tài)混合物料加入蒸餾裝置中，再加入作為共沸劑的水或水蒸汽而使所述液態(tài)混合物料成為加水液態(tài)物料，再將該加水液態(tài)物料體系進行共沸蒸餾，4-氟苯甲醚與水共沸蒸出，DMF不會與水共沸；對共沸蒸餾得到的液態(tài)物體按照分離有機相與無機相的方法進行分離而得到有機相。

③精餾提純：將步驟②得到的有機相送入精餾裝置上精餾，收集主餾分，從而獲得4-氟苯甲醚成品。

由對溴氟苯（屬于溴代芳烴）直接醚化制備4-氟苯甲醚，對溴氟苯的轉化率達到99.9%，對溴氟苯轉化為4-氟苯甲醚的選擇性高達95%以上，因此4-氟苯甲醚的產(chǎn)率較高，且制得的成品純度可達99.7%。由于對溴氟苯的轉化率達到了99.9%以上，因此在接下來的提純操作中，避免了未反應的對溴氟苯與產(chǎn)物4-氟苯甲醚的分離問題，可以將剩余的較少量的對溴氟苯留在產(chǎn)物4-氟苯甲醚中，而不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。用水或水蒸汽作為共沸劑，用共沸蒸餾的方法簡單地將溶解性、揮發(fā)性相近的DMF與4-氟苯甲醚分離開來，既保證了4-氟苯甲醚的產(chǎn)率，也使得本方法適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

方法2：一種4-氟苯甲醚的新的制備方法，該方法生產(chǎn)成本低，并且大大減小環(huán)境 污染，具有很強的市場競爭力。技術方案是：以氟苯類化合物為起始原料，在極性溶劑和 金屬催化劑存在的堿性體系中直接進行醚化反應得到4-氟苯甲醚，改進 之處是所用氟苯類化合物為含鹵素氟苯，它與堿、甲醇原料用量的摩爾 比為含鹵素氟苯∶堿∶甲醇＝1∶2～4∶2～5，所用極性溶劑為三氯甲烷、 硝基甲烷、N’N-二甲基甲酰胺中的任一種或其混合物，極性溶劑的使用 量是用料總重量的10％～50％，所述金屬催化劑為銅或鋅的氧化物或化合 物，該制備方法的反應溫度為60～95℃，反應時間為3～6小時。進一步的方案是：所述含鹵素氟苯為對溴氟苯或對氯氟苯；所用原 料堿為NaoH或KOH；所用金屬催化劑為CuO或Cu2O。

主要參考資料

[1] CN201110054884.5 4-氟苯甲醚的制備方法

[2] CN200710025964.1 4-氟苯甲醚的制備方法

[3] CN201610755263.2 一種含氟苯取代惡二唑化合物的制備方法

[4] CN201810448002.5一種對氟苯酚的制備方法

[5] 曹瑞強, 汪燕翔, 何維英, 等. 醛糖還原酶抑制劑非達司他的合成[J]. 中國新藥雜志, 2006, 15(6): 451-454.