背景及概述^[1]

鹽酸普拉克索是一種非麥角類衍生物，是一種治療帕金森綜合征藥物，屬選擇性非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，由德國(guó)勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)公司研發(fā)成功，是目前全球處方用量的多巴胺受體激動(dòng)劑，1997年5月首次獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于特發(fā)性帕金森病的治療，能減輕患者的癥狀和體征，可以單獨(dú)或與左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用，在美國(guó)上市銷售的商品名Mirapex，是FDA在過去6年中首次批準(zhǔn)用于帕金森的藥物,2007年在中國(guó)上市，商品名森福羅，用來治療特發(fā)性帕金森病的體征和癥狀，單獨(dú)(無左旋多巴)或與左旋多巴聯(lián)用。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

將(S)-2-氨基-6-丙酰胺基- 4,5,6,7-四氫苯并噻唑50g，四氫呋喃300ml、硼氫化鈉20g加入反應(yīng)瓶。控溫10攝氏度滴加三氟化硼94.5g，滴完后升溫至回流反應(yīng)2小時(shí)。降至室溫后加入稀鹽酸終止反應(yīng)。加入20%的氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)PH至14后加入乙酸乙酯萃取，分層。有機(jī)層濃縮至剩余4～5V溶劑后加入2V甲醇，滴加0.75V濃鹽酸成鹽，降溫至10℃析晶。過濾烘干后得到鹽酸普拉克索二鹽酸鹽一水合物60.3g，摩爾收率89.9%，純度99.92%。

將50g鹽酸普拉克索二鹽酸鹽一水合物加入反應(yīng)瓶，加入25g水、250ml甲醇攪拌均勻后升溫溶解，過濾除去機(jī)械雜質(zhì)，緩慢加入500ml乙酸乙酯析晶。過濾，烘干得48.2g，水份：6.0%，收率96.4%，純度100%。

報(bào)道二、

先將對(duì)氨基環(huán)己醇經(jīng)丙酰氯縮合保護(hù)氨基得到對(duì)丙酰基環(huán)己醇，其中，丙酰氯與對(duì)氨基環(huán)己醇之間的摩爾比為1:1，反應(yīng)溫度為-30℃；然后經(jīng)催化氧化得到對(duì)丙?；h(huán)己酮，其中，催化氧化過程中，選用TCCA為氧化劑，選用TEMPO、NaBr為催化劑，選用二氯甲烷為溶劑，且對(duì)丙?；h(huán)己醇、TCCA、TEMPO、NaBr之間的摩爾比為2:1:0.02:0.2，反應(yīng)溫度為-10℃；再經(jīng)氧化溴化和Hantzsch縮合一鍋法得到2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，其中，氧化溴化過程中，氧化溴化試劑為HO/HBr；再經(jīng)二異丁基氫化鋁還原得到2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，其中，二異丁基氫化鋁、2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑之間的摩爾比為1:1，還原反應(yīng)溫度為10℃；然后以L-(+)-酒石酸為拆分劑進(jìn)行拆分反應(yīng)，最后成鹽得到鹽酸普拉克索。

報(bào)道三、

一種鹽酸普拉克索的制備方法，包括如下步驟：

步驟1：(-)-(6s)-2,6-二氨基4,5,6,7-四氫苯并噻唑的制備

在2.2mol/L二氯甲烷有機(jī)溶劑中，以1mol2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑?yàn)?原料，加入1mol拆分劑溴化樟腦磺酸，加熱回流8h，反應(yīng)溫度為30℃，冷卻至10℃，抽濾，調(diào) pH值到11堿化處理，制得(-)-(6s)-2,6-二氨基4,5,6,7-四氫苯并噻唑。

步驟2：(-)-(6s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑的制備

在2mol/L的乙醇溶液中，將1mol(-)-(6s)-2,6-二氨基4,5,6,7-四氫苯并噻唑與 1.1mol丙酸酐反應(yīng)，反應(yīng)溫度為60℃，經(jīng)加熱回流7h，制得(-)-(6s)-2-氨基-6-丙酰氨基- 4,5,6,7-四氫苯并噻唑。

步驟3：普拉克索的制備

1mol(-)-(6s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑在2.3mol/L甲苯溶液 中用1.1mol紅鋁還原反應(yīng)，反應(yīng)溫度為90℃，經(jīng)加熱回流6h，攪拌2h，析晶后，制得普拉克 索。

步驟4：鹽酸普拉克索的制備

將1mol普拉克索溶于2.2mol/L異丙醇溶液，經(jīng)攪拌，析晶后，與1mol鹽酸反應(yīng)，經(jīng) 減壓，干燥，得到鹽酸普拉克索，干燥溫度40℃，得到鹽酸普拉克索，其中，攪拌溫度為25℃， 攪拌時(shí)間為5h，減壓壓力為40kPa，干燥溫度為60℃，含量98.5％，收率81.5％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN202011151948.9 一種高純度鹽酸普拉克索的制備方法

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201811283746.2 一種鹽酸普拉克索的制備方法

[3] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201510006650.1 一種鹽酸普拉克索的制備方法