背景及概述^[1]

N-芐氧羰基-N-甲基-L-纈氨酸是一種氨基酸中間體，可由Cbz-L-纈氨酸和碘甲烷通過一步反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

在氬氣氛下，在 0°C 下將 60% 氫化鈉 (5 g, 0.125 mol) 以一份加入攪拌的 Cbz-L-纈氨酸 (9.5 g, 0.038 mol) 在無水 THF (150 mL) 中的混合物中并同時攪拌 30 分鐘。 加入碘甲烷(20mL，0.32mol)并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。在0℃下將冰水(200mL)倒入混合物中，所得混合物用乙醚(2x200mL)萃取。使用稀HCl溶液將水層酸化至pH 1.5并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。 合并的有機(jī)萃取液用飽和硫代硫酸鈉溶液 (100 mL) 洗滌，干燥 (Na2SO4) 并真空蒸發(fā)，得到N-芐氧羰基-N-甲基-L-纈氨酸（5 g，55%），為無色粘稠油狀物，其無需純化即可用于下一步。

應(yīng)用^[2]

N-芐氧羰基-N-甲基-L-纈氨酸可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的連接子MC-MMAF。

抗體藥物偶聯(lián)物(Antibody drug conjugate，簡稱ADC)是一類新型的抗腫瘤藥物，其原理是將細(xì)胞毒素連接在抗體上，通過抗體對癌細(xì)胞表面特定抗原的識別，通過內(nèi)吞作用進(jìn)入癌細(xì)胞，從而將細(xì)胞毒素運(yùn)輸?shù)桨悬c，達(dá)到靶向性治療惡性腫瘤的目的。ADC與傳統(tǒng)的小分子抗腫瘤藥物相比，因能借助抗體的靶向識別性與毒素的高活性，故更具備特異性和有效性。

ADC包括三個不同的組成部分，即抗體、連接子和細(xì)胞毒素。抗體實現(xiàn)靶向性，連接子保證在ADC在血液轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的穩(wěn)定性，而到達(dá)作用靶點后，毒素發(fā)揮對癌細(xì)胞的殺傷作用。根據(jù)作用機(jī)制的不同，適用于ADC的毒素分為微管類抑制劑(Microtubuleinhibitors)，DNA損傷劑(DNA damaging agents)，RNA聚合酶抑制劑(RNA polymeraseinhibitors)等。目前，市場上銷售和臨床試驗中的ADC所采用的毒素主要為微管類抑制劑，主要包括基于海兔毒素(Dolastatin-based)設(shè)計的化合物，比如MMAE、MMAF和MMAD，以及基于美登素(Maytansine-based)設(shè)計的化合物，比如DM1和DM4。連接子方面，主要應(yīng)用的為不可裂解型，如纈氨酸-瓜氨酸(Valine-Citriline)和環(huán)己基甲酸(MCC)，經(jīng)過溶酶體水解后，藥物仍然具有活性，并通過連接區(qū)與某個氨基酸殘基結(jié)合在一起。

抗體藥物偶聯(lián)物的形成方式有多種。既可以通過抗體上的氨基或巰基和藥物連接子進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)偶聯(lián)，也可以對抗體進(jìn)行修飾，在抗體上引入特定功能基后，再和藥物連接子進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)偶聯(lián)或酶催化反應(yīng)偶聯(lián)。

參考文獻(xiàn)

[1] Organic Letters, 6(21), 3781-3784; 2004

[2] [中國發(fā)明] CN201910178143.4 一種用于抗體藥物偶聯(lián)物的藥物-連接子MC-MMAF的制備方法及其中間體