背景及概述^[1-2]

三苯雙脒，是一種與阿米登太有關(guān)的廣譜驅(qū)蟲(chóng)劑，自1980年代中期開(kāi)始在中國(guó)上市。由于其安全性好，該化合物已被中國(guó)當(dāng)局批準(zhǔn)使用，以針對(duì)土壤傳播的蠕蟲(chóng)病的治療方法。

臨床研究顯示，口服三苯雙脒腸溶片對(duì)多種腸道寄生蟲(chóng)有驅(qū)除作用，成人單次口服本品0.4g，對(duì)單純十二指腸鉤蟲(chóng)、單純美洲鉤蟲(chóng)和混合鉤蟲(chóng)感染的治愈率分別為84.21％、89.83％和82.89％，成人單次口服本品0.3g，對(duì)蛔蟲(chóng)感染的治愈率為96.13％。本品服用后8～12小時(shí)開(kāi)始排蟲(chóng)，24～36小時(shí)達(dá)到高峰。

非臨床研究提示，口服三苯雙脒腸溶片對(duì)美洲鉤蟲(chóng)、巴西日本圓線蟲(chóng)、犬鉤蟲(chóng)、犬弓蛔蟲(chóng)有一定的驅(qū)除作用，對(duì)節(jié)片戴紋絳蟲(chóng)和楔形變帶絳蟲(chóng)也有一定的作用。本品在10-5mol/L～10-4mol/L濃度范圍內(nèi)，可誘發(fā)豚鼠離體十二指腸和回腸收縮；本品口服給藥未觀察到對(duì)小鼠小腸蠕動(dòng)有促進(jìn)或抑制作用。

動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，三苯雙脒具有抗多種吸蟲(chóng)作用,對(duì)巴西日本圓線蟲(chóng)、美洲鉤蟲(chóng)、犬鉤蟲(chóng)、鼠蟯蟲(chóng)、犬弓蛔蟲(chóng)、絳蟲(chóng)等均有療效。在三苯雙脒抗腸道線蟲(chóng)的IV臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其治療鉤蟲(chóng)、蛔蟲(chóng)、鞭蟲(chóng)感染的效果好，副作用小而輕微，即使在治療兒童蛔蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)和鞭蟲(chóng)的療效中不良反應(yīng)亦少，僅個(gè)別病例出現(xiàn)輕度的頭暈、惡心等，且持續(xù)時(shí)間短，均不須任何特殊處理。近年的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)三苯雙脒具有抗華支睪吸蟲(chóng)、麝貓后睪吸蟲(chóng)和卡氏棘口吸蟲(chóng)的作用。例如《三苯雙脒、青蒿琥酯和吡喹酮單藥或聯(lián)合用藥治療華支睪吸蟲(chóng)病的療效觀察》(文章編號(hào)1673-785X(2012)05-0264-05)，的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示三苯雙脒抗華支睪吸蟲(chóng)的療效優(yōu)于吡喹酮，且副作用小于吡喹酮。

另?yè)?jù)力卓(三苯雙脒腸溶片)的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，口服0.4g和0.6g三苯雙脒腸溶片后三苯雙脒的吸收半衰期分別為3.01±2.35小時(shí)和3.23±1.60小時(shí)，表明三苯雙脒的吸收較慢，且吸收速率與劑量大小無(wú)關(guān)?？诜?.4g和0.6g三苯雙脒腸溶片后三苯雙脒的消除半衰期分別為5.75±3.32小時(shí)和4.29±2.10小時(shí)，表明三苯雙脒在體內(nèi)的消除可能隨劑量增大而加快。

結(jié)晶方法^[1]

將10g三苯雙脒粗品溶于100mL二氯甲烷中，升溫至40℃將溶液濃縮至略微過(guò)飽和狀態(tài)，加入一定量粉碎后溶劑殘留合格的三苯雙脒結(jié)晶，之后繼續(xù)加熱蒸發(fā)至所需濃度。抽慮，100℃下干燥10小時(shí)，得三苯雙脒成品，其中二氯甲烷溶劑殘留為210ppm,小于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。

三苯雙脒納米超微粉的制備[2]

首先將三苯雙脒投入高能納米沖擊磨(設(shè)備型號(hào)：CJM-SY-A)，設(shè)定機(jī)器轉(zhuǎn)速不低于380轉(zhuǎn)/分，控制粉碎腔室溫度：≤15度。粉碎時(shí)間不少于30分鐘，得到三苯雙脒超微粉。

將20g三苯雙脒超微粉、5g泊洛沙姆、5g聚維酮C15和5g聚乙二醇200分散于100ml乙醇中，開(kāi)啟高剪切分散乳化儀，20000r/min條件下分散2min，將初懸液加入高壓均質(zhì)機(jī)中，在500bar壓力下，循環(huán)2次，1000bar壓力下，循環(huán)2次，1500bar壓力下，循環(huán)2次，得納米混懸液。

腸溶片制備^[5]

三苯雙脒腸溶片的制造

1、片蕊的制造，把三苯雙脒粉碎成100目細(xì)粉，稱取三苯雙脒500克，淀粉150克，羥丙纖維素70克及8％涼淀粉糊400克混合均勻后用18目尼龍網(wǎng)制粒，60℃干燥，將干顆粒再與羧甲基淀粉鈉20克，微粉硅膠20克及硬脂酸鎂7克混勻，用16目鐵絲網(wǎng)整粒，測(cè)得含量97.5％，進(jìn)行壓片，每片劑含三苯雙脒量100mg，平均片重為150mg，20片片差在±5％之內(nèi)，片差合格。

2、保護(hù)衣制備與包衣，取羥丙甲纖維素10克，丙二醇4克，乙二醇300克及水100克混合均勻成保護(hù)衣液待用。取上述片蕊置包衣鍋中，慢速旋轉(zhuǎn)預(yù)熱片蕊到40℃，然后用配好的保護(hù)衣液噴霧包衣，包衣過(guò)程中溫度控制在35-40℃之間，轉(zhuǎn)速13-17轉(zhuǎn)/分，包完保護(hù)衣后的片子在40℃干燥4小時(shí)，待用，測(cè)得片蕊增重約0.5％。

3、腸溶衣制備與包衣，取II、III號(hào)丙烯酸樹(shù)脂(1∶1)30克和乙醇400克混合均勻，待樹(shù)脂全部溶解后，加入丙二醇10克，聚乙二醇4003克，鄰苯二甲酸二乙酯10克及水100克混合均勻成腸溶衣待用。取上述包過(guò)保護(hù)衣的片蕊預(yù)熱到40℃，然后用配好的腸衣液噴霧包衣，包衣過(guò)程中溫度控制在30-35℃，轉(zhuǎn)速為20-25轉(zhuǎn)/分，包出的片子在40℃干燥4小時(shí)，測(cè)得片蕊增重3％。

片劑的檢測(cè)，在人工胃液中2小時(shí)不溶，在人工腸液中17分鐘崩解。

雜質(zhì)制備^[3]

干燥潔凈的反應(yīng)瓶中加入20g對(duì)苯二甲醛，200mL乙酸乙酯，升溫至50℃，加入20g胺脒，反應(yīng)10分鐘，降溫至20℃，過(guò)濾，濾液攪拌結(jié)晶，溫度20℃，攪拌結(jié)晶10分鐘，抽慮，得濾餅，濾液減壓濃縮，真空度為0.09MPa，保持溫度為20℃，將濾液濃縮至原體積的1/3，抽慮，得濾餅。合并兩次所得濾餅，單脒含量為87％。

取合并后的粗品6g，加入150mL乙醚，升溫回流10分鐘，熱過(guò)濾，濾液降溫至20℃，保持此溫度結(jié)晶30分鐘，過(guò)濾，濾餅用少量乙醚洗滌，干燥，得單脒成品，含量95％。

應(yīng)用^[4]

CN201610512695.0報(bào)道了一種抗寄生蟲(chóng)藥物組合物及應(yīng)用，所述組合物包括抗寄生蟲(chóng)活性成分，所述抗寄生蟲(chóng)活性成分包括左旋吡喹酮，三苯雙脒和/或三苯雙脒體內(nèi)代謝產(chǎn)物。本發(fā)明將左旋吡喹酮與三苯雙脒和/或三苯雙脒體內(nèi)代謝產(chǎn)物進(jìn)行復(fù)配使用，具有協(xié)同增效作用，可以有效提高預(yù)防或治療效果，降低用藥量和成本，同時(shí)使施藥更加簡(jiǎn)單。復(fù)配組合物與單一的抗寄生蟲(chóng)活性成分藥物相比，擴(kuò)大了抗蟲(chóng)譜的范圍，可適于人類和動(dòng)物的包括復(fù)配組合物與單一的抗寄生蟲(chóng)活性成分藥物相比，擴(kuò)大了作用譜的范圍，可適于人類和動(dòng)物的包括華支睪吸蟲(chóng)和/或麝貓后睪吸蟲(chóng)感染。此外，復(fù)配組合物的醫(yī)學(xué)依從性和安全性好，經(jīng)濟(jì)性高。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN202011304293.4一種三苯雙脒的結(jié)晶方法

[2][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201710289825.3含三苯雙脒納米超微粉的劑型

[3][中國(guó)發(fā)明]CN202011103519.4一種三苯雙脒雜質(zhì)的制備

[4]CN201610512695.0一種抗寄生蟲(chóng)藥物組合物及應(yīng)用

[5] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN96116469.7 三苯雙脒腸溶片驅(qū)蟲(chóng)藥