作用與用途^【1】

利多卡因?qū)買 b類抗心律失常藥物，為膜穩(wěn)定劑。主要作用于浦肯野纖維和心室肌，抑制Na+內(nèi)流而降低心肌自律性，促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)K+外流而引起超極化，消除折返激動(dòng)，抑制心室應(yīng)激性，提高心室顫動(dòng)閾值。但對(duì)心房及竇房結(jié)作用很輕；存治療劑量時(shí)。對(duì)心肌細(xì)胞的電活動(dòng)具有抗室性心律失常作用，但對(duì)房室傳導(dǎo)和心肌的收縮無明顯影響；血藥濃度進(jìn)一步升高，可引起心臟傳導(dǎo)速度減慢，房室傳導(dǎo)阻滯，抑制心肌收縮力和使心排血量下降。用于治療急性心肌梗死后室性期前收縮和室性心動(dòng)過速，亦可用于治療洋地黃類中毒，心臟外科手術(shù)及心導(dǎo)管引起的室性心律失常。心肺復(fù)蘇時(shí)，可用于改善電除顫的效果。

藥代動(dòng)力學(xué)

本品注射后迅速吸收，很快分布于心、腦、腎及血液豐富的組織．然后分布至脂肪及肌肉組織：能透過血一腦屏障和胎盤屏障。血漿蛋白結(jié)合率約66％，吸煙者蛋白結(jié)合率比不吸煙者高。T1/2約為lOOmin，靜脈注射后45～90s即起效，持續(xù)10～20min：治療血藥濃度為1．5—5ug／mL，中毒血藥濃度在5ug／L以上，持續(xù)靜脈滴注3～4h達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，急性心肌梗死者需8～1Oh．大部分經(jīng)肝臟代謝，由微粒體的混合功能氧化酶脫烴基．降解為單乙基甘氨酰二甲苯

胺及甘氨酰二甲苯胺，具有藥理活性和毒性～由腎臟排泄，10％為原形，58％為代謝物，少量出現(xiàn)在膽汁中。

合成^【2】

現(xiàn)常用的合成方法以2，6一二甲基苯胺為原料，在酸性條件下與氯乙酰氯反應(yīng)生成α一氯一2，6一二甲基乙酰苯胺，α一氯一2，6一二甲基乙酰苯胺再與二乙胺作用得利多卡因。反應(yīng)如下：

實(shí)驗(yàn)流程如下：

實(shí)驗(yàn)步驟

1.  α一氯一2，6一二甲基乙酰苯胺的合成

干燥錐形瓶中加入lmI。2，6一二甲基苯胺和0．4mI。冰醋酸，再逐滴加入0．6mL氯代乙酰氯[1一，同時(shí)不斷振搖反應(yīng)瓶?jī)?nèi)的混合物。將混合物加熱至45。C，加入20mL 5％的醋酸鈉溶液。將反應(yīng)物冷卻到10℃以下，抽濾。用水洗滌沉淀多次以除去其中的醋酸，至濾液為中性，收集沉淀，在80―125℃的烘箱中干燥20min。得產(chǎn)品約1g。

2. 利多卡因的合成

向干燥的圓底燒瓶中加入a一氯一2，6一二甲基乙酰苯胺，用lOmI。甲苯溶解后，加入2mL二乙胺。加熱回流約1h，可用薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到原料點(diǎn)幾乎消失。將混合物置于冰水浴中冷卻至5℃，抽濾除去結(jié)晶，將冷濾液置于分液漏斗中，用3mol/L的鹽酸萃取濾液兩次，每次6mL。將利多卡因的酸性水溶液冷至10℃，攪拌中慢慢加入6mol/L的氫氧化鈉溶液，直至有沉淀生成，再加入2mL 6mol/L的氫氧化鈉溶液，將混合液冷至20℃。用5mL石油醚萃取該混合液兩次，水洗滌有機(jī)層后用無水碳酸鉀干燥。蒸餾除去石油，即得利多卡因結(jié)晶，約0．3g。

毒理^【3】

本藥吸收迅速，靜注后1 5～30秒鐘發(fā)生作用，持續(xù)作用時(shí)間10～20分鐘。肌注后5分鐘發(fā)生藥效．持續(xù)45～60分鐘后減弱?？诜舅幒螅糠直晃杆崴?，吸收入血中仍能達(dá)到有效濃度，但口服后的代謝產(chǎn)物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性較大。

90％經(jīng)肝代謝，肝功能不全病人，清除利多卡因的能力降低；心力衰竭時(shí)清除此藥能力降低，利多卡因的代謝物是單乙基甘氨酰二甲苯胺(MEGx)及甘氨酰二

甲苯胺(GX)其藥理活性對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有毒性，若劑量過大，毒性加重。

本藥在血液內(nèi)的安全有效濃度為6．39～21.25umol/L，若達(dá)到25．5lumol/L常出現(xiàn)中樞神經(jīng)中毒癥狀。本藥具有抗心律失常作用，但大劑量應(yīng)用時(shí)，則能減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)阻滯，特別是在心臟受損時(shí)，一次給予大劑量即可引起心率減慢、低血壓偶見有肺水腫。本藥對(duì)心臟功能的影響較普魯卡因胺弱，若劑量過大或血藥濃度升高過快，可抑制延髓，引起呼吸困難，并致末梢血管擴(kuò)張，出現(xiàn)遲脈．心排血降低和血壓下降等不良反應(yīng)。

利多卡因中毒^【4】

在腫脹麻醉中，利多卡因的安全劑量為<55mg/kg。為安全起見，可將利多卡因的劑量減至45mg/kg，以降低中毒發(fā)生率。全身吸收利多卡因后產(chǎn)生的中毒癥狀表現(xiàn)為口周麻刺感、舌麻木、頭暈、惡心和嘔吐。隨著血藥濃度的增高，心臟毒性也會(huì)出現(xiàn)。應(yīng)積極治療利多卡因中毒。關(guān)鍵是要理解，位于脂肪間隔中的利多卡因是被全身緩慢吸收的，因此，在用藥后12一18h后才會(huì)出現(xiàn)血藥濃度峰值。通過細(xì)胞色素P450—3A4酶途徑代謝的藥物可與利多卡因競(jìng)爭(zhēng)，可能會(huì)增加利多卡因的毒性1151在實(shí)施腫脹麻醉至少前2周，應(yīng)停用該類藥物。在腫脹麻醉中，因?yàn)槟I上腺素需12～15min才能引起血管收縮，因此，快速注入腫脹液可能會(huì)增高利多卡因血藥濃度：對(duì)于大多數(shù)區(qū)域和在臨床應(yīng)用中，利多卡因的安全、有效濃度是0.05％一0．1％。局麻下進(jìn)行精細(xì)體形雕塑時(shí)，通常需在淺表組織中注人0．1％利多卡因(每lL生理鹽水加1000mg利多卡因)，以確保在精細(xì)雕塑時(shí)麻醉充分。如在全麻下手術(shù)，利多卡因的劑量則可減少至上述劑量的25％，甚至更低。由于利多卡因分子具有親脂性，因此，全麻下應(yīng)用可為患者提供術(shù)后數(shù)小時(shí)的鎮(zhèn)痛。

利多卡因除了具有毒性，還可引起過敏，甚至發(fā)生過敏性反應(yīng)116-171。術(shù)前需向患者確認(rèn)所有既往發(fā)生的局麻不良反應(yīng)。過敏反應(yīng)的治療措施包括氧療、循環(huán)支持、應(yīng)用抗組胺藥物和類同醇激素。

預(yù)防

1．此藥易于中毒．用作局部麻醉藥時(shí)，用量應(yīng)比普魯卡岡小1／3～1／2。由于其擴(kuò)散力強(qiáng)，麻醉平面不易準(zhǔn)確掌握，故一般不用于腰椎麻醉。  

2．下列情況應(yīng)禁用本藥

(1)阿一斯綜合征和休克。

(2)嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯．包括Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、雙柬支阻滯。

(3)嚴(yán)重竇房結(jié)功能障礙。

(4)有癲癇發(fā)作史或過敏史。

(5)肝功能嚴(yán)重不全。

3．有下列情況應(yīng)慎用本藥

(1)充血性心力衰竭，嚴(yán)重心肌受損。

(2)肝功能損害。

(3)腎功能不全。

(4)孕婦。

(5)老年人。

4．用藥期間應(yīng)注意觀測(cè)以下各項(xiàng)

(1)血壓。

(2)心電圖。

(3)血電解質(zhì)。

(4)血藥濃度監(jiān)測(cè)(尤其是大量或較長(zhǎng)期輸注時(shí))。

藥物相互作用

1．與兩咪替丁及β受體阻斷藥如普萘洛爾、美托洛爾、納多洛爾等合用。本品經(jīng)肝臟代謝受抑制，血藥濃度增加，可發(fā)生心臟和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，

2．巴比妥類藥物可促進(jìn)本品代謝，與本品合用可引起心動(dòng)過緩、竇性停搏。

3．與普魯卡因胺合用可產(chǎn)生一過性澹妄及幻覺。

4．異阿基腎上腺素因增加肝血流量，可使本品的總清除率升高；去甲腎上腺素因減少肝血流量，可使本品總清除率下降。

參考文獻(xiàn)

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