研究和開發(fā)新型殺蟲劑一直是預(yù)防和治理害蟲抗藥性并控制其危害的重要方面。由于可用于農(nóng)藥研發(fā)的有效分子靶標(biāo)有限，現(xiàn)代農(nóng)藥創(chuàng)制在探索新的害蟲分子靶標(biāo)和具有全新作用機(jī)制殺蟲劑的同時(shí)，也重視利用已有的分子靶標(biāo)和先導(dǎo)化合物開發(fā)具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的新型殺蟲劑。與分子靶標(biāo)在結(jié)構(gòu)、生理和藥理等方面存在的未知復(fù)雜性等因素有關(guān)，不同害蟲對具有相同分子靶標(biāo)但不同化學(xué)結(jié)構(gòu)殺蟲劑的敏感性也存在差異。對這類新型殺蟲劑進(jìn)行開發(fā)可在豐富品種的同時(shí)為害蟲抗性治理提供新的輪換工具。作為一類重要的神經(jīng)-肌肉生理學(xué)靶標(biāo)，魚尼丁受體屬于配體門控離子通道，存在于害蟲細(xì)胞質(zhì)肌質(zhì)網(wǎng)膜上，主要通過控制鈣離子的釋放來維持肌肉正常的收縮和舒張。以此為靶標(biāo)開發(fā)的殺蟲劑通過與魚尼丁受體結(jié)合而激活鈣離子通道的開啟，使存貯于肌質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子大量釋放至胞漿內(nèi)，與肌鈣蛋白結(jié)合后引起肌肉纖維的持續(xù)性收縮，從而使靶標(biāo)昆蟲立即停止進(jìn)食，并出現(xiàn)麻痹、嗜睡、嘔吐和脫糞等癥狀直至死亡。作用于魚尼丁受體靶標(biāo)的殺蟲劑與其他類殺蟲劑存在較低的交互抗性風(fēng)險(xiǎn)，國際殺蟲劑抗性行動委員會(IRAC)將其作用機(jī)制歸為第28組。由于具有高效、廣譜和低毒等突出優(yōu)點(diǎn)，該類殺蟲劑自研發(fā)上市以來就得到了快速的發(fā)展，通過不斷的衍生開發(fā)已形成了兩大類化學(xué)家族：一類是以氟苯蟲酰胺(flubendiamide)和氯氟氰蟲酰胺(cyhalodiamide)為代表的鄰苯二甲酰胺類，另一類是以氯蟲苯甲酰胺(chlorantraniliprole)、溴氰蟲酰胺(cyantraniliprole)、四氯蟲酰胺(tetrachlorantraniliprole)、環(huán)溴蟲酰胺(cyclaniliprole)和四唑蟲酰胺(tetraniliprole)為代表的鄰甲酰氨基苯甲酰胺類。這些作用于魚尼丁受體靶標(biāo)的殺蟲劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其衍生關(guān)系見圖1。 

圖1 作用于魚尼丁受體靶標(biāo)的殺蟲劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其衍生關(guān)系

作為拜耳公司最新開發(fā)[6]的鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑，四唑蟲酰胺也是迄今為止唯一成功開發(fā)的含四唑結(jié)構(gòu)的殺蟲劑品種，又名氰氟蟲酰胺，開發(fā)代號BCS-CL73507，CAS 登錄號1229654-66-3。與氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺等同類品種相比，四唑蟲酰胺在作用機(jī)制和化學(xué)結(jié)構(gòu)等方面存在諸多的相似性，但也具有一些突出的特點(diǎn)，具有較好的市場前景。為促進(jìn)四唑蟲酰胺的開發(fā)應(yīng)用和新農(nóng)藥創(chuàng)制，本文對四唑蟲酰胺的理化性質(zhì)、毒性、生物活性、合成以及應(yīng)用等情況進(jìn)行簡要的介紹。

1  產(chǎn)品特點(diǎn)

1.1 理化性質(zhì)

四唑蟲酰胺的IUPAC 化學(xué)名為1-(3-溴-2-吡啶基)-4'-氰基-2'-甲基-6'-甲氨基甲?；?-3-[(5-三氟甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酰苯胺。不難發(fā)現(xiàn)，四唑蟲酰胺具有更低的蒸汽壓和居中的熔點(diǎn)、亨氏常數(shù)、水溶性和穩(wěn)定性，而其親油性或親脂性則小于氯蟲苯甲酰胺而大于溴氰蟲酰胺。此外，與土壤中有機(jī)物質(zhì)和陽離子交換能力不同有關(guān)，山東黃棕土、江西紅土和黑龍江黑土對四唑蟲酰胺的吸附能力依次降低，而脫附能力和可淋溶性則剛好相反。

表1 四唑蟲酰胺的理化性質(zhì)及與同類品種比較(20 ℃)

1.2  殘留

與氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺相似，四唑蟲酰胺在動、植物體內(nèi)和環(huán)境中代謝或降解都含有內(nèi)環(huán)合形成喹唑啉酮(chinazolinone)的途徑(圖2)。

圖2 四唑蟲酰胺的主要代謝途徑

進(jìn)一步的研究表明，四唑蟲酰胺以有效成分3.6 g/kg和7.2 g/kg 對玉米種子進(jìn)行包衣拌種處理，在未成熟的玉米芯、成熟玉米粒、烤后和采收后土壤中檢測到的四唑蟲酰胺及喹唑啉酮均低于定量限(LoQ)；以有效成分60 g/hm2和120 g/hm2噴霧處理番茄果實(shí)和土壤后，果實(shí)中的殘留高于土壤中的，果實(shí)中殘留四唑蟲酰胺的DT50 為2.7～3.49 d[15]。為降低對人體健康的風(fēng)險(xiǎn)，建議至少在施藥后15 d 再食用番茄，鹽水洗滌后微波或加熱烹飪則可更好地降低四唑蟲酰胺殘留。

1.3  殺蟲活性

四唑蟲酰胺具有較好的內(nèi)吸傳導(dǎo)活性，可通過莖葉和根部吸收后傳導(dǎo)到植株體內(nèi)各處。鱗翅目、鞘翅目、雙翅目和半翅目等靶標(biāo)害蟲在取食植株或接觸藥劑后肌肉持續(xù)性收縮而最終死亡。研究表明，四唑蟲酰胺對小地老虎/蚯蚓的選擇毒性大于4 000 ，對抗蘇云金桿菌的草地貪夜蛾也具有較高殺蟲活性，優(yōu)于氟苯蟲酰胺但低于氯蟲苯甲酰胺。

表2 四唑蟲酰胺的殺蟲活性

在不同溫度下對鱗翅目害蟲的殺蟲活性測試結(jié)果表明：在15～35 ℃，四唑蟲酰胺對小菜蛾(Plutella xylostella)、棉鈴蟲(Helicoverpa armigera)、甜菜夜蛾(Spodoptera exigua) 和二點(diǎn)委夜蛾(Athetislepigone)的毒力作用為正溫度系數(shù)，且在25～35 ℃的增幅最明顯。同時(shí)，四唑蟲酰胺對小菜蛾和二點(diǎn)委夜蛾的毒力優(yōu)于氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺和氟苯蟲酰胺，對斜紋夜蛾(Prodenia litura)的毒力優(yōu)于氯蟲苯甲酰胺，對棉鈴蟲和甜菜夜蛾的毒力低于氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺和氟苯蟲酰胺等或與之相當(dāng)。特別地，四唑蟲酰胺對棉鈴蟲的毒力在35 ℃時(shí)反超同類品種，這說明其正溫度效應(yīng)顯著。

此外，根據(jù)田間藥效評估的市場標(biāo)準(zhǔn)，四唑蟲酰胺對鱗翅目的蘋果蠹蛾(Cydia pomonella)、桃小食心蟲(Carposina sasakii)、柑橘潛葉蛾(Phyllocnistiscitrella)、咖啡潛葉蛾(Leucoptera coffeelia)和葡萄花翅小卷蛾(Lobesia botrana)，以及雙翅目的地中海實(shí)蠅(Ceratitis capitata)和日本斑翅果蠅(Drosophilasuzukii)顯示出了比氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺更好的防治效果(表5)。

表3 四唑蟲酰胺與氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺的田間防效比較

注：“++++”為優(yōu)秀，“+++”為良好，“++”為滿意，“+”為一般，“n.d.”為未測試。

2 產(chǎn)品應(yīng)用

2.1 田試應(yīng)用

2.1.1 防治效果

四唑蟲酰胺不易溶于水，可制成SC、FS、GR和WG 等環(huán)保型制劑，可單用或與多種殺蟲劑、殺菌劑復(fù)配。目前，研究開發(fā)的四唑蟲酰胺制劑以單劑為主，主要有200 g/L SC、0.4%GR、43 g/L SC和480 g/L FS等。田間藥效結(jié)果顯示，200 g/L四唑蟲酰胺SC對大豆、煙草、甘藍(lán)、水稻和棉花的多種鱗翅目害蟲顯示出了穩(wěn)定的防效(表6)。與同類品種相比較，四唑蟲酰胺對大豆斜紋夜蛾的防效不及氟苯蟲酰胺和氯蟲苯甲酰胺，但對棉花和煙草斜紋夜蛾的防效略優(yōu)于氯蟲苯甲酰胺或溴氰蟲酰胺。四唑蟲酰胺對甘藍(lán)甜菜夜蛾、水稻稻縱卷葉螟和二化螟的防效都優(yōu)于相同用量的氯蟲苯甲酰胺，與2倍用量的四氯蟲酰胺大致相當(dāng)，持效期長至14 d 以上。四唑蟲酰胺對水稻的保葉(苗)效果也更高，對稻縱卷葉螟的防效優(yōu)于甲維鹽和茚蟲威等其他類別或與之相當(dāng)，分2次間隔用藥比1 次性用藥的防效也更好。為提高四唑蟲酰胺的防治效果，應(yīng)在為害初期或卵孵化盛期開始用藥，間隔10～14 d再重復(fù)用藥一次。如在害蟲為害始盛期或1～2齡幼蟲大量出現(xiàn)時(shí)用藥，應(yīng)加大用藥劑量。還有田間試驗(yàn)研究表明，200 g/L四唑蟲酰胺SC按用量40～60 g/hm2分2次間隔15 d施用可有效減少番茄棉鈴蟲和三葉斑潛蠅(Liriomyza trifolii)的種群數(shù)量而降低危害，同時(shí)增加產(chǎn)量。四唑蟲酰胺對大豆斜紋夜蛾、塵污燈蛾(Spilarctia oblique)和弧金翅夜蛾(Thysanoplusia orichalcea)等食葉蟲種群也具有穩(wěn)定的防效，與氯蟲苯甲酰胺相當(dāng)且顯著優(yōu)于三唑磷、喹硫磷和毒死蜱，同時(shí)可減少豆莢損失和增加產(chǎn)量。

表4 200 g/L(18%)四唑蟲酰胺SC的田間防效

注：a：按用藥量施用一次或15 d 后再重復(fù)施用一次；b：蟲口減退率；c：按比例兌水稀釋制劑后施用兩次；d：一次用藥或分兩次間隔10 d 或14 d 用藥；e：每盤用量。

預(yù)混復(fù)配120 g/L 四唑蟲酰胺+360 g/L 噻蟲啉SC 按用量120～180 g/hm2 施用對茄子果梢上的葉蟬、粉虱和蛀蟲的防效優(yōu)于四唑蟲酰胺、噻蟲啉、毒死蜱和高效氯氟氰菊酯單劑處理，增產(chǎn)效果顯著[37]。480 g/L 四唑蟲酰胺FS 按用量2.4～7.2 g/kg 進(jìn)行種子處理可有效預(yù)防玉米禾螟(Chilo partellus)和小地老虎對植株的危害，持效期長至發(fā)芽后14 d，增產(chǎn)效果顯著。

2.1.2  應(yīng)用影響

四唑蟲酰胺莖葉處理對番茄和水稻田間生物多樣性無顯著影響，草蜻蛉(Chrysoperla cornea)、瓢蟲(Coccinella sp.)和月瓢蟲(Menochilus sp.)等有益昆蟲種群受其影響較小。雖然天敵瓢蟲和蜘蛛等天敵種群數(shù)量在施用初期會略有減少，但在施藥10 d后又開始逐漸增加，最終對昆蟲的豐度沒有顯著影響。四唑蟲酰胺拌種處理對玉米植株周圍的瓢蟲和蜘蛛種群影響較小，對土壤中蚯蚓具有較高的安全性。四唑蟲酰胺制劑莖葉處理對水稻和番茄等多種作物安全，拌種處理對種子的發(fā)芽和植株的生長也無不利影響。即使用量高至240 g/hm2，四唑蟲酰胺對番茄也沒有藥害。

2.2  登記應(yīng)用

拜耳公司對四唑蟲酰胺相關(guān)制劑產(chǎn)品進(jìn)行了深入的應(yīng)用研究和開發(fā)，先后在多個(gè)國家提交了登記申請。2018年9月18.18%四唑蟲酰胺SC (根據(jù)拜耳公司登記信息判斷，與200 g/L SC、18.2%SC應(yīng)為同一產(chǎn)品)最先在韓國獲得登記批準(zhǔn)，從2020年3月開始相關(guān)產(chǎn)品又陸續(xù)在日本、澳大利亞、加拿大、新西蘭、中國和美國等國取得登記批準(zhǔn)。根據(jù)批準(zhǔn)的登記資料，四唑蟲酰胺產(chǎn)品可采用莖葉噴霧(人工噴霧、機(jī)械噴霧或頂部噴淋)、種子處理、秧苗處理、根部滴灌、開溝或直接土壤處理等多種方式進(jìn)行施用，應(yīng)用作物涵蓋水稻、玉米、大豆、馬鈴薯、水果、蔬菜、煙草、茶、堅(jiān)果、觀賞花草、草坪和樹木等，防治害蟲包括鱗翅目、鞘翅目、半翅目、纓翅目、雙翅目和直翅目等多類別的害蟲，且以卷葉蛾、潛葉蛾、食心蟲和潛葉蠅等藏匿性害蟲為主，這與其市場評估結(jié)果基本一致。由于四唑蟲酰胺具有廣譜殺蟲活性，施用一次即可實(shí)現(xiàn)對多種類別蟲害的控制，預(yù)計(jì)使用其單劑或預(yù)混復(fù)配進(jìn)行拌種或秧苗處理具有較好的預(yù)防效果。此外，四唑蟲酰胺在津巴布韋和柬埔寨等國的登記也獲得了批準(zhǔn)，在印度等國的登記也正在進(jìn)行之中。

3 總結(jié)與展望

四唑衍生物因具有降壓、抗微生物、抗病毒、抗過敏、抑制細(xì)胞生長和益智等多種生物活性，在醫(yī)藥上得到了廣泛的研究和應(yīng)用，但在農(nóng)藥上則比較少見。通常，四唑環(huán)的引入可以提高和延長藥效，但不會引起急性毒性的增加。新上市的作用于魚尼丁受體靶標(biāo)的雙酰胺類殺蟲劑四唑蟲酰胺通過引入5-(三氟甲基)-2H-四唑基團(tuán)替換溴取得了成功，成為個(gè)成功開發(fā)的四唑類殺蟲劑，對后續(xù)的農(nóng)藥創(chuàng)制開發(fā)具有指導(dǎo)作用。然而，四唑蟲酰胺主要骨架結(jié)構(gòu)還是與溴氰蟲酰胺、氯蟲苯甲酰胺、四氯蟲酰胺和環(huán)溴蟲酰胺等鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑相似，作用機(jī)制也相同，因而在理化性質(zhì)、毒性、殘留、殺蟲活性、合成和應(yīng)用等方面具有諸多的相似性。它們都對多種行栽作物和特種作物的鱗翅目、鞘翅目和半翅目等靶標(biāo)害蟲以及水生無脊椎動物和蜜蜂具有較高正溫度系數(shù)殺蟲活性或毒性，在環(huán)境中容易代謝或降解，產(chǎn)物以喹唑啉酮為主，也都可以采用吡啶基吡唑酸與取代的鄰氨基苯甲酰胺一步縮合的合成策略來制備。也正是由于三氟甲基四唑的引入，四唑蟲酰胺對多種食心蟲、象甲和果實(shí)蠅等害蟲表現(xiàn)出更好的綜合性能，具有相對較低的用藥量，對鞘翅目、雙翅目和半翅目害蟲提供了具有新作用機(jī)制的輪換工具。加上四唑蟲酰胺原藥的理論生產(chǎn)成本高于氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺等品種的，在實(shí)際應(yīng)用推廣中可以更多地瞄準(zhǔn)果樹、茶樹、煙草、觀賞花卉和草坪等經(jīng)濟(jì)附加值相對較高的作物。未來，應(yīng)加強(qiáng)對四唑蟲酰胺的合成和制劑研究，通過工藝優(yōu)化來減少雜質(zhì)、控制晶型、篩選配方來提高產(chǎn)品質(zhì)量和藥效，降低生產(chǎn)成本。同時(shí)，還應(yīng)重視對四唑蟲酰胺的作用方式研究，積極開發(fā)預(yù)混或桶混復(fù)配產(chǎn)品與使用技術(shù)，如施用盡量避開水生環(huán)境和傳粉昆蟲活動期，并配合有益生物天敵等多種手段來實(shí)現(xiàn)對有害生物的綜合治理和抗性管理。