背景及概述^[1][2]

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) 是一類高效、安全的心血管系統(tǒng)藥物， 在高血壓和心力衰竭治療中有卓著的臨床療效和良好的耐受性。自1977年個血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物卡托普利(Captopril) 問世以來，相繼出現(xiàn)了代 ACEI 藥物，其代表性藥物為卡托普利；第2代ACEI藥物，其代表性藥物有依那普利(Enalapril)；相繼開發(fā)出了第3 代ACEI 藥物，福辛普利(Fosinopril)是第三代 ACEI 藥物中第1個代表藥物。

福辛普利鈉是唯一含次膦酸酯基的ACEI，親脂性強(qiáng)，起效緩慢，易透過細(xì)胞膜進(jìn)入組織，從而減少局部 ATⅡ，使微血管舒張，因而具有的心臟和血管保護(hù)作用。福辛普利鈉單藥具有降壓效果，但谷/峰比值>50 %，所以降壓作用緩慢而平穩(wěn)。福辛普利(鈉)是由美國布邁施貴寶( Bristol -MyersSquibb)公司研制開發(fā)的含磷血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑，于1991年首次在英國投入市場，1991年和1992年相繼在美國和意大利上市。近年來，銷量增長迅速。

制備^[1]

福辛普利鈉通常是以(反) -4-環(huán)己基-L-脯氨酸為原料與( 4-苯基丁基) 烷氧基膦基] 乙酸衍生物反應(yīng)進(jìn)行制備。目前常用的合成方法有2 種。

種方法是以(反) -4-環(huán)己基-L-脯氨酸和[ R-(R*，S *) ]-[ (2-甲基-1-丙酰氧基丙氧基) (4-苯基丁基) 氧膦基]乙酸辛可尼定鹽為原料合成福辛普利鈉。其具體操作過程為: 20g [ R-(R*，S*) ] -[ (2-甲基-1-丙酰氧基丙氧基) ( 4-苯基丁基) 氧膦基]乙酸辛可尼定鹽(1∶1) 溶于200mL 二氯甲烷中，用pH =2.0 蒸餾水( HCl調(diào)節(jié))200mL×3 洗滌。有機(jī)相中加入0.06g 吡啶和2.98 g 三乙胺，冷卻至-10℃。該溶液中加入3.62g新戊酰氯，攪拌1h。接著，加入6.86g(反) -4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽和2.98 g 三乙胺，然后，在25 ℃攪拌反應(yīng)90 min。反應(yīng)液用 pH =2.0蒸餾水( HCl 調(diào)節(jié)) 200 mL×3洗滌。有機(jī)相減壓濃縮得21g油狀物。油狀物溶于200 mL 丙酮和30 m L 異辛酸鈉/丙酮液(1 mol·L^-1)，室溫下攪拌6 h，過濾，丙酮洗滌，真空干燥后得產(chǎn)物15.2 g，收率為87.8 %。

或者，0.6 mol[ R-( R*，S*) ]-[ ( 2-甲基-1-丙酰氧基丙氧基) (4-苯基丁基)氧膦基] 乙酸和0.66 mol羥基苯并三氮唑(經(jīng)80℃下真空干燥 24 h)的CH2Cl2 漿料冷卻后用0.66 mol N，N' -二環(huán)己基碳二亞胺處理，然后與0.66 mol(反)-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽和二異丙基乙胺反應(yīng)。反應(yīng)液經(jīng)水洗、濃縮、萃取、脫溶得粗品。粗品溶于丙酮中，與異辛酸鈉/丙酮液處理后得福辛普利鈉沉淀，固體物經(jīng)丙酮和正己烷洗滌、真空干燥后純福辛普利鈉(m.p.195～196 ℃)，收率為77.8 %(以[ R-( R*，S*) ] -[ (2-甲基-1-丙酰氧基丙氧基) (4-苯基丁基)氧膦基]乙酸計)，其反應(yīng)式見 Scheme 9。

藥理作用^[2]

本品為抗高血壓藥，系血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥。在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成具有藥理活性的福辛普利拉，后者能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，降低血管緊張素II和醛固酮的濃度，使外周血管擴(kuò)張，血管阻力降低，而產(chǎn)生降壓效應(yīng)。

藥代動力學(xué)^[2]

本品絕對吸收率為平均口服劑量的36%，吸收不受食物影響，在胃腸粘膜和肝臟迅速并完全水解成具有活性的福辛普利拉。達(dá)峰濃度(Cmax)的時間與劑量無關(guān)，約在3小時達(dá)峰，與血管緊張素I升壓反應(yīng)的抑制作用相一致，給藥后3至6小時抑制作用達(dá)高峰。肝腎功能正常的高血壓病人接受重復(fù)劑量本品，福辛普利拉的有效累積半衰期平均為11.5小時。心力衰竭病人的有效半衷期為14小時。福辛普利拉蛋白結(jié)合率很高(＞95%)，分布容積相對較小，與血中的細(xì)胞成分結(jié)合率可忽略不計，本品可通過肝腎二種途徑消除。與其他的ACE抑制劑不同，腎或肝功能不全的病人可通過替代途徑代償性排泄。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

適用于治療高血壓和心力衰竭。治療高血壓時，可單獨使用作為初始治療藥物，或與其它抗高血壓藥物聯(lián)合使用。治療心力衰竭時，可與利尿劑合用。

用法用量^[2]

口服，成人和大于12歲的兒童的用法與用量如下： 不用利尿劑治療的高血壓病人：劑量范圍為每日10-40mg，單次服藥，與進(jìn)餐無關(guān)，病人服用正常初始劑量為10mg，每日一次。約四周后，根據(jù)血壓的反應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。劑量超過每日40mg，不增強(qiáng)降壓作用。

如單獨使用不能完全控制血壓，可加服利尿劑。 同時服用利尿劑治療的高血壓病人：在開始用本品治療前，利尿劑停服幾天以減少血壓過份下降的危險。如果經(jīng)約4周的觀察期后，血壓不能被充分控制，可以恢復(fù)用利尿劑治療。另一種選擇是，如果不能停服利尿劑，則在給予本品初始劑量10mg時，應(yīng)嚴(yán)密觀察幾個小時，直至血壓穩(wěn)定為止。用利尿劑治療的高血壓病人，盡管服用本品后血壓顯著降低，但在4小時-24小時之間能維持平均腦血流量。 心力衰竭：推薦的初始劑量為10mg，每日一次，并作嚴(yán)密的醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)。如果病人能很好耐受，則逐漸增量至40mg，每日一次。即使在初始劑量后出現(xiàn)低血壓，也應(yīng)繼續(xù)謹(jǐn)慎地增加劑量，并有效地處理低血壓癥狀，本品應(yīng)與利尿劑合用。

心力衰竭的高危病人：以下病人應(yīng)在醫(yī)院內(nèi)開始治療：嚴(yán)重心功能不全的病人(NYHAIV級)：對首劑低血壓有特殊危險的病人，如：接受多種或高劑量利尿劑的病人(如＞80mg速尿)，血容量減少、血鈉過少(血鈉＜130meq/L)，已有低血壓(收縮壓＜90mmHg)的病人，以及患不穩(wěn)定性心功能不全和接受高劑量血管擴(kuò)張劑治療的病人。 老年人及肝或腎功能減退的病人不需降低劑量。

不良反應(yīng)^[2]

本品最常見的副作用是頭暈、咳嗽、上呼吸道癥狀、惡心或嘔吐、腹瀉和腹痛、心悸或胸痛、皮疹或瘙癢、骨骼肌疼痛或感覺異常、疲勞和味覺障礙。在治療心力衰竭的試驗中，與其它ACE抑制劑相同，可引起低血壓，包括直立性低血壓。偶有報道用ACE抑制劑治療的病人發(fā)生胰腺炎，在某些病例已被證明是致命的。副作用的發(fā)生率和類型在年輕病人和老年病人之間無區(qū)別。實驗室檢查顯示有輕度暫時性的血紅蛋白和紅細(xì)胞值減少，偶見血尿素氮輕度升高。

藥物相互作用^[2]

補(bǔ)鉀藥和保鉀利尿藥：本品能減少由噻嗪類利尿藥誘發(fā)的血鉀減少，保鉀利尿藥或補(bǔ)鉀藥可增加高鉀血癥的危險。因此如果同時應(yīng)用這類藥物應(yīng)該謹(jǐn)慎，需要經(jīng)常監(jiān)測病人的血清鉀。 抗酸藥：抗酸藥可能影響本品的吸收，本品和抗酸藥必須分開服用，至少相隔2小時。 非甾體抗炎藥：非甾體抗炎藥可能影響抗高血壓作用，但同時應(yīng)用本品和非甾體抗炎藥(包括阿斯匹林)不增加臨床明顯的不良反應(yīng)。鋰：與鋰同時治療可能增加血清鋰的濃度。 其他抗高血壓藥：與其他抗高血壓藥，例如β-受體阻滯劑、甲基多巴、鈣離子拮抗劑和利尿藥合并使用可以增加抗高血壓藥效。

注意事項^[2]

低血壓：與所有的ACE抑制劑相同，可能觀察到低血壓反應(yīng)。如果發(fā)生低血壓，一般在首次劑量時發(fā)生，對大多數(shù)病例，病人躺下后癥狀即可減輕，一旦病人血壓穩(wěn)定，暫時的低血壓偶發(fā)事件不作為繼續(xù)治療的禁忌癥。與其他ACE抑制劑相同，有血壓過分下降危險的病人，有時伴腎功能不全，包括充血性心力衰竭，腎血管性高血壓、腎透析以及任何病因引起的水分和(或)鹽耗竭的病人。

對于存在以上任何一種危險因素的病人，在給予本品治療前必須謹(jǐn)慎地停止或減少利尿藥的劑量或者采取其他措施以保證有充足的體液，這些高危病人的治療，開始時應(yīng)該在嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，進(jìn)行密切的隨訪，特別在恢復(fù)使用和增加利尿藥或本品的劑量更應(yīng)如此。 腎功能損傷：已患充血性心力衰竭，腎血管性高血壓(特別是腎動脈狹窄)和任何原因引起的水或鹽耗竭的病人用ACE抑制劑治療時，有增加發(fā)生腎功能障礙指征的危險，包括血尿素氮升高，血清肌酐和鉀升高、蛋白尿. 尿容量改變(包括尿過少/無尿)和尿分析結(jié)果異常。此時，利尿藥和(或)本品的劑量應(yīng)減少或停止使用。 類過敏癥樣反應(yīng)：近來臨床觀察顯示接受ACE抑制劑治療的病人在用高流量透析膜(如AN69)進(jìn)行血液透析時有較高的類過敏反應(yīng)發(fā)生率。因此，應(yīng)該避免這類聯(lián)合治療，在用硫酸聚糖吸收分離LDL時，也觀察到類似的反應(yīng)。

據(jù)記錄在脫敏治療中(膜翅目毒素)，與其它ACE抑制劑一樣也有少數(shù)類過敏癥樣反應(yīng)的例子。 特異反應(yīng)：已觀察到用ACE抑制劑治療的病人會出現(xiàn)血管性水腫，包括肢體，臉、唇，粘膜，舌，聲門或喉。如治療中出現(xiàn)這樣的癥狀，應(yīng)停止治療。 肝功能：據(jù)報道用ACE抑制劑治療時，有極少數(shù)潛在的膽汁性黃疸和肝細(xì)胞損害的致死病例。出現(xiàn)黃疸或肝酶明顯升高的病人應(yīng)該停止用ACE抑制劑治療。 高鉀血癥：當(dāng)用ACE抑制劑治療時，對腎功能不全、糖尿病病人和合并應(yīng)用保鉀利尿藥，補(bǔ)鉀劑和(或)含鉀鹽制劑的病人均有發(fā)展為高鉀血癥的危險。 中性粒細(xì)胞減少癥：偶有報道ACE抑制劑可引起粒細(xì)胞減少和骨髓抑制，常見于腎功能不全的病人，特別當(dāng)病人患有膠原性血管疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡或硬皮病。對這類病人應(yīng)該監(jiān)測白細(xì)胞數(shù)。 手術(shù)/麻醉：ACE抑制劑可能增強(qiáng)麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥的降血壓作用。進(jìn)行手術(shù)/麻醉同時接受ACE抑制劑治療的病人如發(fā)生低血壓，一般可以用靜脈補(bǔ)液予以糾正。 治療前腎功能的檢測：對高血壓病人的評價應(yīng)包括開始治療前及治療中對腎功能的檢測。

主要參考資料

[1]施介華，趙佳苗，王桂林，嚴(yán)巍，周虎.ACE抑制劑福辛普利鈉及關(guān)鍵中間體合成研究進(jìn)展[J].化工技術(shù)與開發(fā)，2009，38(01):22-28+15.

[2] 福辛普利鈉片說明書