近9000萬的HBV感染者，定義了我國為乙肝大國；基數(shù)龐大的HBV感染，導(dǎo)致了我國擁有全球近一半的肝癌患者；乙肝治愈性藥物臨床亟需，恩替卡韋占領(lǐng)市場多年；“4+7”的推出，HBV患者的用藥普及大幅度提高；2016年替諾福韋艾拉酚胺獲批上市，被譽為“當(dāng)前”...那么，當(dāng)前的替諾福韋艾拉酚胺都有哪些特點？可以撼動國內(nèi)乙肝治療藥物市場？

1. 藥物基本信息

替諾福韋艾拉酚胺，又叫磷丙替諾福韋，原研公司為吉利德，一種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是替諾福韋的前藥。與替諾福韋二吡呋酯（TDF）相比，本品具有更強的抗病毒活性，能更有效的進入淋巴組織。體外實驗數(shù)據(jù)顯示，TAF 25mg的抗病毒作用與TDF 300mg的抗病毒作用無明顯差異；同TDF比較臨床均達到了非劣效性主要終點。

起初，原研公司于2001年即啟動了對該化合物的開發(fā)；2004年由于“內(nèi)部項目評估”，公司停掉了該項目（認為同Viread相比無優(yōu)勢）；再6年后改變初衷，公司宣布發(fā)現(xiàn)了替諾福韋艾拉酚胺（來抵抗全球?qū)iread的專利挑戰(zhàn)）；2011年的醫(yī)學(xué)會議上公開了2003年的研究結(jié)果；2016年11月獲FDA批準(zhǔn)上市（近10年FDA批準(zhǔn)的唯一治療慢性乙型肝炎的新藥），商品名為Vemlidy?。

2017年歐洲肝病學(xué)會(EASL)更新《2017年歐洲肝病學(xué)會臨床實踐指南：HBV感染的管理》，首次將TAF與ETV、TDF并列為治療慢性乙型肝炎的首選藥物。2017年全球銷售額1.22億美元，2018年全球銷售額3.21億美元。

2. 單藥/復(fù)方~進入市場

2015年，10mgTAF同150mg埃替格韋、150mg藥物增強劑考西司他、200mg恩曲他濱組成復(fù)方，獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人和體重至少25公斤兒童患者的HIV-1感染；TAF首次以藥物成分進入市場。

2016年，25mgTAF同25mg利匹韋林、200mg恩曲他濱組成復(fù)方，獲FDA批準(zhǔn)上市，用于12歲以上且未接受過抗病毒治療的HIV-1感染者。

2016年，25mgTAF同200mg恩曲他濱組成復(fù)方，用于治療HIV-1感染的成人和青少年（≥12歲，體重≥35 kg）患者。

2016年，TAF以單藥形式獲FDA批準(zhǔn)上市，用于慢性乙型肝炎成人感染者的治療。

2018年，10 mgTAF同800 mg達蘆那韋、150 mg考西司他、200 mg恩曲他濱組成復(fù)方，獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人和青少年患者（12歲及以上，體重至少40公斤）的HIV-1感染。

2018年，25mgTAF同50 mg Bictegravir、200 mg 恩曲他濱組成復(fù)方，獲FDA批準(zhǔn)上市，批準(zhǔn)用于治療成人HIV-1感染。

3. 專利數(shù)據(jù)統(tǒng)計

吉利德作為原研公司，對替諾福韋艾拉酚胺的專利申請，分別請求保護了其通式化合物、具體化合物、鹽、制備方法和聯(lián)合用藥組合物，對該藥物形成有層次的保護。近年來全球?qū)μ嬷Z福韋艾拉酚胺的專利申請統(tǒng)計，見下圖。

?化合物專利（2001年，WO0208241A2）

專利保護了化合物替諾福韋艾拉酚胺及富馬酸鹽。保護范圍不但包括鹽、互變異構(gòu)體或游離堿及其通式化合物，還包括其藥物組合物和制備用于預(yù)防或治療腫瘤或病毒性疾病的藥物中的用途，其中病毒性疾病為HIV感染。中國的到期時間為2021年7月；美國到期時間為2022年5月（獲得了291天延長期）。

?晶型專利（2012年，201280039891）

專利保護了替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽及其晶體形式、組合物和用于治療HIV感染的用途。根據(jù)該專利申請文件記載，制備得到的替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽中非對映異構(gòu)雜質(zhì)去除至小于起始濃度的1/10，與替諾福韋艾拉酚胺單反丁烯二酸鹽相比，具有更強的雜質(zhì)去除能力，并且顯示出更好的化學(xué)和熱力學(xué)穩(wěn)定性。該專利申請的創(chuàng)造性在中國發(fā)生爭議，在實審階段提出其不具備創(chuàng)造性于2016年12月2日被專利局駁回，申請人在2017年3月提交復(fù)審請求，目前處于復(fù)審階段。PS：同族專利在美國、歐洲、澳大利亞、日本和韓國等國家和地區(qū)均已獲得授權(quán)。

?制備方法專利（分案號200410097845）

專利保護了替諾福韋艾拉酚胺的制備方法，具體為權(quán)利要求1“一種使用烴氧基鎂的方法，包括將9-（2-羥基丙基）腺嘌呤（HPA）或9-（2-羥基乙基）腺嘌呤（HEA）、烴氧基鎂和被保護的對甲苯磺?；趸谆⑺狨シ磻?yīng)?！痹搶＠暾堄?008年獲得授權(quán)，專利權(quán)期限至2021年7月20日。

?關(guān)鍵中間體制備方法（申請?zhí)?01280048965）

專利保護了替諾福韋艾拉酚胺關(guān)鍵中間體的制備方法，該中間體為至少90％非對映異構(gòu)體純的化合物。該專利申請文件中提供的方法可獲得較高產(chǎn)率，更容易操作，或使用成本和毒性更低。該專利申請于2017年獲得授權(quán)。

4. 國內(nèi)注冊申報統(tǒng)計

通過同時搜索“替諾福韋艾拉酚胺”和“磷丙替諾福韋”，數(shù)據(jù)顯示：原研Gilead公司已經(jīng)以化藥5.1類獲批進口（并獲得了國內(nèi)優(yōu)先審評）；國內(nèi)藥企對該品種的仿制，僅有正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司、江西青峰藥業(yè)有限公司2家公司以化藥3類申請了ANDA。

5. 小結(jié)

綜上：替諾福韋艾拉酚胺的推出，在藥效及安全性的基礎(chǔ)上，更多的為原研公司產(chǎn)品線的更新?lián)Q代；專利方面，晶型專利的復(fù)審讓國內(nèi)仿制企業(yè)看到了機會；

仿制申報，國內(nèi)雖然僅有正大天晴和青峰藥業(yè)兩家對該品種進行了注冊申報，但許多企業(yè)的產(chǎn)品已處于待申報狀態(tài)；總的來說，替諾福韋艾拉酚胺從傳統(tǒng)意義上講，絕不是劣藥，但能否撼動恩替卡韋在國內(nèi)乙肝市場的地位，還需要很多的鋪墊！

參考：

1.藥智數(shù)據(jù)庫

2. 專利

WO0208241A2/201280039891/200410097845/201280048965

3. CNKI數(shù)據(jù)