【背景及概述】^[1][2]

糧食問(wèn)題和環(huán)境問(wèn)題是人類 21 世 紀(jì)面臨的突出問(wèn)題。自從 1939 年發(fā)現(xiàn) DDT 具有殺蟲活性以來(lái)，化學(xué)農(nóng)藥在控制病、蟲、草等有害生物、提高糧食產(chǎn)量的同時(shí)，也帶來(lái)了一系列的環(huán)境問(wèn)題，并已引起世界范圍的廣泛關(guān)注，一批高毒農(nóng)藥品種正逐漸退出歷史舞臺(tái)。另一方面，由于農(nóng)藥的大量使用，有害生物對(duì)農(nóng)藥的抗性問(wèn)題日益突出。在過(guò)去的 50年內(nèi)，由于有機(jī)氯和有機(jī)磷等殺蟲劑的大量使用，抗性昆蟲種數(shù)幾乎呈直線上升，截至 2002年，已有超過(guò)500 種昆蟲對(duì)一類或多類殺蟲劑產(chǎn)生了抗性。

因此，創(chuàng)制、開發(fā)高效、低毒、低殘留的農(nóng)藥新品種以淘汰高毒、高殘留農(nóng)藥和取代抗藥性嚴(yán)重的農(nóng)藥品種已經(jīng)成為農(nóng)藥工業(yè)的一個(gè)重要發(fā)展方向。一些農(nóng)藥新品種相繼被開發(fā)成功，并陸續(xù)用于生產(chǎn)實(shí)踐。其中，美國(guó)杜邦公司于上世紀(jì)末開發(fā)的嗯二嗪類殺蟲劑茚蟲威由于其作用機(jī)理完全不同于目前的各種殺蟲劑，并且具有卓越 的殺蟲活性以及對(duì)非靶標(biāo)生物低毒的特點(diǎn)，已在美國(guó)、澳大利亞、中國(guó)等國(guó)家作為“ 降低風(fēng)產(chǎn)品”登記注冊(cè)，成為目前研究的熱點(diǎn)和受到廣泛關(guān)注的殺蟲劑產(chǎn)品之一。噁二嗪類 (oxadiazine ) 殺蟲劑是美國(guó)杜邦(D uPont) 公司上世紀(jì)末開發(fā)的新型鈉通道阻斷型殺蟲劑。

茚蟲威 [indoxacarb，商品名稱：Ammate (全壘打，30％水分散粒劑)、A vatar~ (安打，l5 ％懸浮劑)、Avaunt@ (在果樹和蔬菜上銷售)、Stew ard~ (在棉花上銷售) ] 是噁二嗪類殺蟲劑的一個(gè)典型代表，也是個(gè)商業(yè)化 (最初上市的為消旋體，新上市的為一富集體) 的鈉通道阻斷型殺蟲劑，其化學(xué)名稱為 S-7 -氯-2，5-二 氫-2 -[[(甲氧羰基) [4 - (三氟甲氧基) - 苯基 ] 氨基 ] 羰基 ] 茚并[1，2 -e ] [1，3，4 ] 噁二嗪-4 (3H ) -羧酸甲酯。盡管研究表明，茚蟲威作用機(jī)制獨(dú)特，不同于現(xiàn)有任何其他各類殺蟲劑，但從生物學(xué)角度出發(fā)，昆蟲對(duì)殺蟲劑產(chǎn)生抗性是一種脅迫進(jìn)化現(xiàn)象，它是伴隨著殺蟲劑對(duì)昆蟲的選擇作用而出現(xiàn)的，包括茚蟲威在內(nèi)的任何一種新型殺蟲劑都存在產(chǎn)生抗性的可能性。

【應(yīng)用】^[2]

茚蟲威是個(gè)商品化的噁二嗪類殺蟲劑。室內(nèi)生物測(cè)定和田間藥效試驗(yàn)表明，茚蟲威對(duì)棉鈴蟲、煙芽夜蛾、小菜蛾、菜青蟲、甜菜夜蛾、粉紋夜蛾、藍(lán)夜蛾、蘋果蠹蛾等幾乎所有重要農(nóng)業(yè)鱗翅 目害蟲都有卓越的殺蟲活性，對(duì)小綠葉蟬、馬鈴薯葉蟬、桃蚜、馬鈴薯甲蟲等部分同翅目和鞘翅目害蟲也有一定的效果。利用高效液相色譜和質(zhì)譜分析技術(shù)對(duì)H c 標(biāo)記的茚蟲威在鱗翅 目昆蟲的體 內(nèi)代謝研究發(fā)現(xiàn)，茚蟲威能夠被鱗翅目昆蟲迅速轉(zhuǎn)化為 N -去甲氧羰基代謝物(DCJW )，這種轉(zhuǎn)化主要發(fā)生在中腸和脂肪體部位，并且能被酯酶抑制劑對(duì)氧磷 和脫葉磷 (DEF ) 所抑制，推測(cè)相關(guān)催化酶可能是一種酯酶。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，茚蟲威的這種代十轉(zhuǎn)化在不同昆蟲之間存在差異，與非鱗翅目昆蟲相比，大部分鱗翅目幼蟲在給藥后不到 4 h 就能夠迅速將 90 的茚蟲威轉(zhuǎn)化為D CJW，并且 與茚蟲威相比，DCJW 更能有效阻斷煙草天蛾幼蟲腹部運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的合動(dòng)作電位，推測(cè)茚蟲威在不同昆蟲中的活化代謝速率與其殺蟲活性和選擇性相關(guān)，這 也 是茚蟲威對(duì)哺乳動(dòng)物和其他非靶標(biāo)生物低毒的原因。

【作用機(jī)制】^[2]

以體外培養(yǎng)的胚鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元為材料，利用膜片鉗全細(xì)胞記錄技術(shù)研究了茚蟲威及其活化代謝物 DCJW 對(duì)哺乳動(dòng)物煙堿型乙酰膽堿受體的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 1 mnol/L 和10 mmol /L 茚蟲威對(duì)乙酰膽堿誘導(dǎo)快速衰減 電流的峰值抑制率分別達(dá)到 46.8 和 15.7，IX；JW 也具有相似的作用，但強(qiáng)度低于茚蟲威，表 明哺乳動(dòng)物神經(jīng)元煙堿型乙酰膽堿受體可能是茚蟲威的一個(gè)作用靶標(biāo)。這也是 目前茚蟲威作用于乙酰膽堿受體的唯一報(bào)道。然而，在以大鼠背根神 節(jié)神經(jīng)元 為材料的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)茚蟲威和 DCJW 能緩慢阻斷河豚毒素敏感型(TTX-S )和河豚毒素不敏感型 (TTXR ) 鈉離子通道，這種阻斷作用具有電壓依賴性并且失活態(tài)鈉離子通道對(duì)茚蟲威和 IX；JW 具有更高的親和力。隨后研究發(fā)現(xiàn)，茚蟲威和 ECJW 在給藥25 m in后，對(duì) TTXR 鈉電流的抑制中濃度分別為 10.7 mmol /L 和 0.8 mmol/L，表明 DCJW 具有更強(qiáng)的阻斷作用。進(jìn)一步對(duì)在 非洲爪蟾卵母細(xì)胞中表達(dá)的大鼠 4 種鈉離子通亞型Na(v) 1.2a、Na(v )1.4、Na(v) 1.5 和Na (v ) 1.8 的研究發(fā)現(xiàn)，這 4 種鈉離子通道亞型對(duì)茚蟲威和1 X；JW 具有不同的敏感性。在昆方面，以美洲大蠊背側(cè)不成對(duì)中間神經(jīng)元為材料，利用電壓鉗技術(shù)對(duì) D CJW 的神經(jīng)毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，I X；JW 對(duì)鈉電流峰值呈濃度依賴性抑制，抑制中濃度為 28 nm ol/L，比局部麻醉藥利多卡因低 1 000 倍，比河豚 毒素高 10 倍，但對(duì)內(nèi)向鈣電流和外向鉀電流無(wú)影響，表明 BCJW 對(duì)鈉離子通道具有阻斷作用。

【制備】^[3]

茚蟲威中含有一個(gè)手性中心，其中只有 S體具有生物活性，因而手性合成 S體是一個(gè)重要的目標(biāo)。合成中間體羥基甲氧羰基茚酮 (14 ) 是茚蟲威制備過(guò)程中的關(guān)鍵步驟，該步反應(yīng)不對(duì)稱選擇性的高低直接影響終產(chǎn)品茚蟲威的對(duì)映體過(guò)量值 ( ee 值) 及其殺蟲活性。

【主要參考資料】

[1] 王建軍; 董紅剛. 新型高效殺蟲劑茚蟲威毒理學(xué)研究進(jìn)展. 2009. PhD Thesis.

[2] 劉長(zhǎng)令. "新型高效殺蟲劑茚蟲威." 農(nóng)藥 42.2 (2003): 42-44.

[3] 丁寧, 孟慶偉, 趙偉杰, & 苗蔚榮. (2005). 口惡二嗪類殺蟲劑茚蟲威的研究進(jìn)展. 農(nóng)藥學(xué)學(xué)報(bào), 7(2), 97-103.