【背景及概述】[1][2]
前列腺素(prostaglandins，簡稱PGs)是一類具有廣泛生理活性的重要內(nèi)源性產(chǎn) 物。PGs最早由美國學(xué)者Von Eluer于1930年發(fā)現(xiàn)并命名，1962年，Bergstorm提取出兩種PG 純品(PGFl和PGF2。)，并確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。1969年Willis首次提出PGs是體內(nèi)的一種炎癥介 質(zhì)。隨后PGs的各種生理活性、藥理活性受到深入研究。它存在于幾乎所有哺乳動物的組織 中，在生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，參與體溫調(diào)節(jié)、炎癥 反應(yīng)、青光眼、妊娠、高血壓、潰瘍及哮喘等生理病理過程。PGs的結(jié)構(gòu)特征如下：具有一個五 元脂環(huán)及兩個側(cè)鏈，上側(cè)鏈7個碳、下側(cè)鏈8個碳。目前工業(yè)生產(chǎn)主要采用Corey內(nèi)酯及其衍 生物為原料的合成方法，其特點(diǎn)在于節(jié)約成本，也具有一定工業(yè)應(yīng)用前景。
地諾前列素(INN)，簡稱為PGF2α，它在醫(yī)學(xué)上的用途是作為天然的前列腺素用于 引產(chǎn)和墮胎藥。通常是由哺乳動物子宮受刺激而產(chǎn)生的，其作用于黃體導(dǎo)致黃體退化，形成 了纖維化的卵巢白體。PGF2α的運(yùn)動是根據(jù)黃體模受體0的數(shù)目而進(jìn)行。該P(yáng)GF2α亞型8-異前 列腺素F2α被發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜異位癥患者有顯著的增加，因而是一種與子宮內(nèi)膜異位相關(guān) 的氧化應(yīng)激潛在因子。在20世紀(jì)70年代，以Corey為代表的化學(xué)家們完成了PGs的人工化學(xué)全合成工作。 隨后世界各國研究者們也紛紛投入對前列素的合成研究中，但進(jìn)展緩慢。在最近十幾年里， 對前列腺素類化合物的化學(xué)合成研究有了較大的突破。有關(guān)合成PGs及其類似物的報(bào)道大 量涌現(xiàn)，其中尤以金屬催化的不對稱合成方法最為突出。
目前化學(xué)合成地諾前列素的方法主要是以左旋科里內(nèi)酯為原料，經(jīng)過九步反應(yīng)制 備，總收率約在15％-20％。該工藝經(jīng)過選擇性保護(hù)伯醇、仲醇及脫保護(hù)才得到 重要中間體-苯甲酰科里內(nèi)酯，然后再經(jīng)過系列化學(xué)反應(yīng)，得到終產(chǎn)物。因此導(dǎo)致其缺點(diǎn)較多：步驟長，收率低，成本高；同時，中間體純化方法和雜質(zhì)控制也是其難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的壁壘。
【藥理作用】[3]
地諾前列素為合成的前列腺素F2α，可直接作用于子宮肌層，刺激妊娠子宮使子宮肌收縮，此種收縮與足月妊娠分娩時宮縮相似，足以導(dǎo)致流產(chǎn)。子宮對本品的反應(yīng)隨著妊娠時間增長而逐漸增加，并可使子宮頸變軟和擴(kuò)張。出現(xiàn)流產(chǎn)需時 20～24小時。
【藥代動力學(xué)[2]
羊膜腔內(nèi)給藥后吸收并緩慢進(jìn)入體循環(huán)，在羊水中半衰期為3～6小時，靜注時半衰期不足1分鐘。經(jīng)肺和肝內(nèi)通過酶降解而失活，代謝物主要從腎臟排泄，約5%從糞便排出。
【適應(yīng)癥[3]
地諾前列素用于中期妊娠引產(chǎn)(16～20 周)，也適用于過期流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)或較明顯的先天性畸胎的引產(chǎn)；低濃度藥液靜滴可用于足月妊娠催產(chǎn)。
【規(guī)格】[3]
注射劑：2mg (附碳酸鈉1mg和滅菌生理鹽水 10ml)；1ml：5mg、4ml：20mg、8ml：40mg。
【用法用量】[3]
中期妊娠引產(chǎn)：羊膜腔內(nèi)注射，一次注入量 40mg。羊膜腔外注射，每次 750μg，2～3小時1次，根據(jù)宮縮情況調(diào)整用量。足月妊娠催產(chǎn)：靜滴，將本品加入5%葡萄糖注射液，配成50μg/ml溶液，滴速每分鐘為2.5μg，總量為1 ～ 4mg。
【不良反應(yīng)】[3]
常見惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、低血壓，少見寒戰(zhàn)、頭痛、頭暈、注射部位紅斑、一過性白細(xì)胞升高及誘發(fā)哮喘等。
【注意事項(xiàng)】[3]
1. 3次妊娠以上經(jīng)產(chǎn)婦、胎位不正、胎兒窘迫、宮縮過強(qiáng)、骨盆過狹、前置胎盤者禁用。
2. 心臟病，有剖宮產(chǎn)史、子宮肌瘤剔除術(shù)史，產(chǎn)前出血(包括胎盤早剝)、多胎妊娠、子宮過大(包括羊水過多)、嚴(yán)重妊娠高血壓綜合征者，青光眼或眼壓高者，有哮喘史者、癲癇患者慎用。
3. 引產(chǎn)時必須注意觀察宮縮情況，隨時調(diào)節(jié)用藥劑量，以防止強(qiáng)直性子宮肌收縮而引起子宮破裂。
【制備】[1]
一種簡便高效合成地諾前列素的方法，具體合成步驟如下：
S110：以DMN-AZADO為催化劑，將左旋科里內(nèi)酯二醇選擇性氧化為含醛基的科里內(nèi) 酯單醇-化合物I；
S120：以氫氧化鋰為催化劑，化合物I與2-氧代庚基膦酸二甲酯發(fā)生霍納爾－沃茲沃思－埃蒙斯反應(yīng)，生成反式產(chǎn)物化合物II；
S130：以硼氫化鋅為還原劑，在DME溶劑中，以s-BINAP為手性誘導(dǎo)催化劑，手性還原共軛酮羰基至手性醇，隨后以路易斯酸三氟化硼乙醚溶液為催化劑將內(nèi)酯還原為醇，得間體-化合物III；
S140：將S130所得中間體III選擇性氧化伯醇，得中間體-化合物IV；
S150：將化合物IV與上側(cè)鏈中間體BrPPh3(CH2)4COOH，加入NaHMDS，以HMPA為反應(yīng) 溶劑離子捕獲劑，經(jīng)過Witting反應(yīng)，生成地諾前列素；
【主要參考資料】
[1] 鄭飛劍；張江平；趙歡；張立軍；王萍；陳思涵；賴育來；吳進(jìn)泉.一種簡便高效合成地諾前列素的方法. CN201711421105.4，申請日2017-12-25
[2] 黃紫蓉, 杜明昆. 米非司酮配伍地諾前列素與配伍米索前列醇抗早孕的比較[J]. 上海醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 1995, 22(5): 375-378.
[3] 實(shí)用藥物手冊