【背景及概述】^[1][2]

乳腺癌是女性中常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年增長的趨勢。早期乳腺癌患者的無進展生存期和總生存期已經(jīng)有了明顯的提高，經(jīng)合理治療，90％以上可獲長期生存。然而，晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者即使采用化療聯(lián)合靶向治療，其平均生存期也只有 2~3年（極少數(shù)可生存 20 年）。轉(zhuǎn)移性乳腺癌可單用或聯(lián)合使用蒽環(huán)類、紫杉醇類、烷化劑類和抗代謝物類等化療藥物。但這些化療藥物的多重耐藥性常常限制了治療效果，使病情難以長期控制，或治療無效。尤其對于蒽環(huán)類和紫杉烷類耐藥的患者，很難找到其他有效的治療方案。此前，世界范圍內(nèi)只有卡培他濱被批準(zhǔn)用于上述兩類藥物耐藥的晚期乳腺癌患者。2007年10月，由百時美施貴寶公司（Bristol- Myers SquibCompany） 研制的新一代微管抑制劑類抗腫瘤藥物伊沙匹?。╥xabepilone，BMS-247550，Ixempra）經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市。該藥可單一或聯(lián)合卡培他濱，用于治療對蒽環(huán)類、紫杉烷類和卡培他濱耐藥的晚期乳腺癌轉(zhuǎn)移患者。

伊沙匹隆的化學(xué)名為：（1s，3s，7s，10r，11s，12s，16r）- 7，11- 二羥基- 8，8，10，12，16-五甲基- 3- [（1e）- 1-甲基- 2-（ 2-甲基- 4-噻唑）乙烯基]- 17-氧雜- 4- 氮雜[14.1.0]十七烷- 5，9-二酮。分子式：C27H42N2O5S。相對分子質(zhì)量506.7038。伊沙匹隆作為新一代微管抑制劑類抗腫瘤藥物，其對蒽環(huán)類、紫杉烷類和卡培他濱耐藥的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療效果經(jīng)過一系列的體內(nèi)外研究已得到肯定，其單用或聯(lián)用卡培他濱的療方案在很大程度上解決了因耐藥性而導(dǎo)致抗癌治療失敗的難題。

【適應(yīng)癥】^[2]

伊沙匹隆是一種微管抑制劑，與卡培他濱聯(lián)合用于蒽環(huán)類抗生素和紫杉烷治療失敗后的轉(zhuǎn)移或局部惡性乳腺癌；也可單獨用于蒽環(huán)類、紫杉烷和卡培他濱治療失敗后的轉(zhuǎn)移或局部惡性乳腺癌。

【規(guī)格】^[3]

注射劑：15mg*8ml；45mg*23.5ml

【用法用量】^[2]

推薦劑量為靜脈輸注 40 mg·m-2，每次 3 h 以上，每 3周 1 次。對 AST、ALT 及膽紅素較高的患者，應(yīng)進行用藥劑量調(diào)整。伊沙匹隆原藥液濃度為 2 g/L，必須稀釋后才可使用，美國藥典規(guī)定用乳酸林格注射液稀釋成 0.2~0.6 g/L。配制好的藥液應(yīng)在 6 h 內(nèi)用完。

【藥理作用】 ^[2]

伊沙匹隆是一種新型微管抑制劑類抗惡性腫瘤藥，是由Bristol-Myers Squibb（百時美施貴寶，BMS）公司開發(fā)的半合成埃博霉素 B 類似物，其作用機制與紫杉醇類藥物類似，即其具有微管穩(wěn)定作用。體外試驗結(jié)果表明，本品促進微管聚合能力為紫杉醇的 2 倍，在極低濃度下即具有殺滅腫瘤細胞的作用。更重要的是，伊沙匹隆對紫杉醇不敏感的病例或?qū)ψ仙即寄退幍牟±脖憩F(xiàn)出較好療效。

【藥代動力學(xué)】^[2]

25 位患者接受劑量耐受性研究，劑量范圍從 7.4~59.2mg·m-2 ，受試者每隔 3 周給藥 1 次（1 個療程），靜脈注射給藥時間超過 1 h。劑量為 50.0 mg·m-2 時，9 例受試者中 4 例出現(xiàn)劑量限制性毒性（中性粒細胞減少癥、惡心、腹痛），占 44.4%；劑量為II期臨床推薦劑量 40.0 mg·m-2時，12 例受試者中僅有 2 例出現(xiàn)中性粒細胞減少的限制性毒性，占 16.7%，該劑量組患者均出現(xiàn) 1～2 級的神經(jīng)毒性。最常見的非血液學(xué)毒性包括疲勞和全身性乏力。療效方面，2 例對泰素耐受的卵巢癌患者、1 例對泰索帝耐受的乳腺癌患者及 1 例未接受過紫杉醇類治療的乳腺癌患者均出現(xiàn)部分緩解，反應(yīng)持續(xù)時間分別為 6.0、5.3、3.0 及4.5 個月。II期臨床推薦劑量為 40.0 mg·m-2 時，藥動學(xué)參數(shù)中位值分別為清除率 21 L·h·m-2，分布容積 826 L·m-2，消除半衰期為35 h。

【藥物相互作用】^[2]

CYP3A4 拮抗劑（酮康唑）可增加伊沙匹隆血藥濃度，故應(yīng)適當(dāng)減少伊沙匹隆用藥劑量。CYP3A4 誘導(dǎo)劑（地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布丁、苯巴比妥）可減少伊沙匹隆血藥濃度，治療時應(yīng)予以考慮。接受伊沙匹隆(40 mg·m-2)和卡培他濱(1000 mg·m-2)聯(lián)合治療的腫瘤患者，伊沙匹隆的 ρmax 降低 19%，卡培他濱的 ρmax 降低 27%；氟尿嘧啶的 AUC 增加 14%。

【不良反應(yīng)】^[2]

主要的不良反應(yīng)為末梢神經(jīng)病變、疲勞、虛弱、肌痛、關(guān)節(jié)痛、禿發(fā)癥、惡心、嘔吐、口腔炎、黏膜炎、腹瀉和肌肉骨骼痛。骨髓抑制為劑量依賴性，主要表現(xiàn)為中性粒細胞減少癥和白細胞減少，其他血液學(xué)不良反應(yīng)為貧血、血小板
減少癥。

周圍神經(jīng)病變：最為常見的藥物不良反應(yīng)，表現(xiàn)為灼燒感，感覺過敏，皮膚感覺異常，神經(jīng)痛。

過敏反應(yīng)：必需提前使用 H1 和 H2 受體拮抗劑。伊沙匹隆對胎兒有損害，故婦女在接受伊沙匹隆治療時應(yīng)采用避孕措施。若藥物過量，無相應(yīng)的解藥，只能針對臨床表現(xiàn)進行支
【特殊人群用藥】^[2]

1. 妊娠期婦女使用該藥會對胎兒造成傷害。

2. 目前仍未知伊沙匹隆是否經(jīng)人乳分泌，但多數(shù)藥物均通過乳汁分泌且其可能會對乳兒造成嚴(yán)重的傷害，所以應(yīng)告知母親停止哺乳或終止用藥的重要性。

3. 伊沙匹隆對于兒科患者的安全性和有效性尚未確定。

4. 臨床研究沒有足夠的數(shù)據(jù)表明年齡≥65 歲的患者與年輕患者的反應(yīng)相似。431 位患者接受伊沙匹隆和卡培他濱聯(lián)合治療，其中 45 位患者年齡≥65 歲，3 位患者年齡≥75 歲。者年齡≥65 歲，其 3/4 級的不良反應(yīng)發(fā)生率要高于年齡＜5歲的患者(82%： 68%)。其中 3/4 級的不良反應(yīng)為口腔炎(9%：1%)；腹瀉(9%：6%)；周圍神經(jīng)病變(24%：2%)；發(fā)熱引起中性粒細胞減少癥(9%：3%)；乏力(16%： 12%)弱(11%：6%)。43 位年齡≥65 歲肝功正?；蛴休p度損傷的患者，其中 2 位患者發(fā)生與毒性有關(guān)的死亡(4.7%)。240 位乳腺癌患者單一使用伊沙匹隆治療，其中 32 位患者年齡≥65 歲，6 位患者年齡≥75 歲，他們與那些年齡＜65 歲的患者相比在安全性方面沒有差別。

【合成】^[3]

方法1：以埃博霉素D為原料，采用立體選擇性鈀催化大環(huán)內(nèi)酯氮化反應(yīng)，促使埃博霉素D開環(huán)，得到一種氮酸，經(jīng)水解成為氨基酸。最后促進氨基酸環(huán)化反應(yīng)，得到標(biāo)的伊沙匹隆。具體合成路線如下：

方法2：埃博霉素的生物合成包括5個階段：

1）聚酮鏈的引發(fā)：在酰基轉(zhuǎn)移酶的作用下，活化載體蛋白，形成活化中心；

2）鏈合成的起始和噻唑環(huán)的形成：在epoA和epoP模版的共同作用下催化乙酰基和半胱氨酸，縮合形成埃博霉素合成的特殊起始物-2-甲基噻唑五元雜環(huán)；

3）鏈的延伸和轉(zhuǎn)移：埃博霉素骨架每經(jīng)過一個模版就有一個二碳單元結(jié)合到聚酮鏈上，并加以適當(dāng)?shù)男揎棥Ｔ谘由祀A段，埃博霉素骨架依次經(jīng)過epoB(1個PKS模版)、epoC(4個 PKS模版)、epoD(2個PKS模版)、epoE(1個PKS模版)，共經(jīng)過8個模版，形成了埃博霉素的16元骨架。

4）鏈合成的終止釋放和環(huán)化：在進行到epoE的末端的時候，16元環(huán)的骨架從活化位點轉(zhuǎn)移到epoE末端區(qū)域中硫酯酶的絲氨酸位點上，終止了鏈的合成。在環(huán)化酶的作用下，自身分子內(nèi)環(huán)化，解離形成16元大環(huán)內(nèi)酯化合物。

5）產(chǎn)物的后修飾：埃博霉素基因序列中的P450(epoF)是由420個氨基酸組成，氨基酸序列與細胞色素P450氧化酶的同源性很高，它催化埃博霉素C12-C13之間的環(huán)氧化，使埃博霉素C和D環(huán)氧化成為埃博霉素A和B。突變該基因，可以使埃博霉素的合成停留在C 和D上。

【主要參考資料】

[1] 李惠瑩. 抗乳腺癌新藥-伊沙匹隆的藥理與臨床應(yīng)用[J]. CHINA TROPICAL MEDICINE, 2010, 10(5).

[2] 田娜, 葉敏. 新型微管抑制劑類抗惡性腫瘤藥——伊沙匹隆 (ixabepilone)[J]. 中國藥學(xué)雜志, 2009 (16): 1278-1280.

[3] 王俊賢;張法;王建昌;閻雋;閻家麒.一種伊沙匹隆的半合成制備方法. CN201510239982.4 ，申請日 2015-05-13