【背景及概述】[1][2]
支氣管哮喘是呼吸道一種常見(jiàn)病和多發(fā)病，是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞和細(xì)胞組分共同參與的一種氣道慢性炎癥性疾病；常常與氣道高反應(yīng)性相關(guān)，長(zhǎng)期發(fā)作可發(fā)展成為慢性阻塞性肺病；主要臨床表現(xiàn)為發(fā)作性咳嗽、喘息、胸悶及咳大量白色泡沫痰等。哮喘患者長(zhǎng)期、反復(fù)的發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。
布地奈德(Budesonide)，化學(xué)名：16a，17a-22R，S-丙基亞甲基二氧-孕甾-1，4-二烯-11b，21-二羥基-3，20-二酮(16a(R)，17-(Butylidenebis(oxy))-11b，21- dihydroxypregna-1，4-diene-3，20-dione)，CSA登記號(hào)：51333-22-3。布地奈德是一種新型的吸入式糖皮質(zhì)激素類(lèi)哮喘治療藥，屬于腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥。布地奈德最早在1981年由阿斯利康制藥公司研發(fā)上市，是一種非鹵化糖皮質(zhì)激素，具有很強(qiáng)的局部抗炎作用，能抑制早期的支氣管痙攣及晚期的變態(tài)反應(yīng)，是治療過(guò)敏性哮喘的重要藥物之一。其在同類(lèi)藥品中具有高效的局部抗炎作用，藥效比丙酸倍氯米松和其他糖皮質(zhì)激素明顯強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)且無(wú)全身腎上腺皮質(zhì)激素作用，更適用于局部用藥，是以氣霧劑吸入治療哮喘和噴霧于鼻腔治療過(guò)敏反應(yīng)的一線(xiàn)藥物。布地奈德有R和S兩種構(gòu)型，其中R構(gòu)型的抗炎效果要比S構(gòu)型的高2～3倍，其他藥代動(dòng)力學(xué)特性也較佳。
【適應(yīng)癥】[3]
布地奈德治療支氣管哮喘。
【規(guī)格】[3]
氣霧劑：每瓶200噴;粉末吸入劑：每瓶100吸，200吸，每吸200μg。
【用法用量】[3]
劑量應(yīng)個(gè)體化。對(duì)嚴(yán)重哮喘和停用或減量使用口服激素的病人，開(kāi)始使用本品的劑量：成人，輕微病例，每日200~800μg，分2~4次使用;一般病例，每日200~1600μg，分2~4次使用;較嚴(yán)重病例，每日800~1600μg，分2~4次使用。2~7歲兒童，每日200~400μg，分2~4次使用。7歲以上兒童，每日200~800μg，分2~4次使用。維持劑量，當(dāng)臨床效果已達(dá)到時(shí)，應(yīng)逐漸減量至能控制癥狀的最低劑量，每日2次用藥，早晚各1次。
【藥理作用】 [4]
布地奈德是不含鹵素的局部應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素，是目前世界各國(guó)治療哮喘病最常用的藥物之一。布地奈德具有很強(qiáng)的局部抗炎作用，其機(jī)制可能為：增強(qiáng)肥大細(xì)胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，減少脫顆粒和溶酶體酶的釋放;抗免疫作用，抑制免疫反應(yīng)所致炎癥等;對(duì)氣道高反應(yīng)性病人，本品可明顯降低氣道對(duì)組胺和乙酰甲膽堿的反應(yīng)。氣霧吸入后約10%沉積在肺部組織。被吞咽的殘余藥物，約90%經(jīng)肝臟迅速代謝而滅活。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[3]
吸入給藥后，2~3天時(shí)間才能完全發(fā)揮作用。每一劑量中約有10%的藥物分布到肺部，剩余的90%藥物吞入消化道(胃)中，經(jīng)肝臟首過(guò)代謝失去活性，吸入1mg本品后，30分鐘達(dá)到血藥濃度，其數(shù)值小于0.01μmol/L。吸入本品500μg后，32%藥物經(jīng)尿液排出，15%經(jīng)糞便排出。
【藥物相互作用】[5]
在臨床研究中，同時(shí)給予布地奈德和治療哮喘的其它常用藥物，未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率增高。細(xì)胞色素P450 3A的強(qiáng)效抑制劑-酮康唑，可增加布地奈德的血藥濃度，應(yīng)注意臨床監(jiān)測(cè)。
【不良反應(yīng)】[3]
輕微的喉部刺激及聲嘶，偶見(jiàn)口咽部念珠菌感染，皮疹。罕見(jiàn)精神刺激、緊張、煩躁等。
【注意事項(xiàng)】[6]
1. 肺結(jié)核、氣道真菌、霉菌、病毒感染者慎用。
2. 孕婦應(yīng)避免使用。
3. 為減少咽部鵝口瘡，患者在用藥后應(yīng)漱口。
4. 對(duì)糖皮質(zhì)激素非依賴(lài)型患者，用推薦劑量治療在7日內(nèi)顯效。對(duì)支氣管中黏液過(guò)多的患者，可使氣霧吸入透入氣道較少，在這種情況下應(yīng)同時(shí)給予口服糖皮質(zhì)激素治療1～2周，口服療程結(jié)束后，即可單獨(dú)應(yīng)用吸入劑治療。
5. 吸入劑開(kāi)封后室溫避光可保存 2周。
【制備】[1]
布地奈德的合成包含以下步驟：
步驟1)，在-5～5℃溫度下，甲醇為溶劑，于反應(yīng)瓶中加入化合物I，堿金屬氫氧化物，攪拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室溫反應(yīng)6～8小時(shí)，加入碘甲烷繼續(xù)反應(yīng)，即得式II化合物；
進(jìn)一步的，反應(yīng)瓶置于冰水浴中控制低溫；堿金屬氫氧化物選自氫氧化鉀、氫氧化鈉；高碘化合物選自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物∶堿金屬氫氧化物∶高碘化合物∶碘甲烷摩爾比為1∶5～8∶1.2～2∶6～10；高碘化合物一次性加入后，在避光條件下繼續(xù)反應(yīng)；
步驟2)，式II化合物在酸性催化劑溶液中，與過(guò)量高錳酸鉀進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到式 III化合物；進(jìn)一步的，所述酸選自甲酸、乙酸，溶劑為丙酮；TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完畢，亞硫酸鈉處理過(guò)量高錳酸鉀；
步驟3)，式III化合物在醚類(lèi)溶劑中，高氯酸存在條件下，與NBS反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反 應(yīng)，得到式IV化合物；進(jìn)一步的，所述醚類(lèi)溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)；式III化合物∶高氯酸∶NBS摩爾比為1∶1.2～1.5∶1～2；反應(yīng)在冰水浴控溫下進(jìn)行，溫度控制在-10～0℃；
步驟4)，在有機(jī)溶劑中，加入式IV化合物，30～50℃條件下，以蘭尼鎳催化脫溴，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，得到式V化合物；其中，有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷；蘭尼 鎳用量是式IV化合物重量的10～15％倍；
步驟5)，室溫下，式V化合物在有機(jī)溶劑中與酸反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，制備獲得式VI 化合物；其中，有機(jī)溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃；酸選自硫 酸、對(duì)甲苯磺酸、醋酸，式V化合物∶酸摩爾比為1∶2～5；
步驟6)，冰水浴條件下，將式VI化合物溶于有機(jī)溶劑中，以高氯酸作為催化劑，同時(shí)加入正丁醛，控制反應(yīng)溫度在-5～5℃，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，分液，水洗，保留有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓除去有機(jī)溶劑，氯仿-甲醇混合溶液重結(jié)晶，得化合物VII，即布地奈德；
【主要參考資料】
[1] 宋德成 .一種布地奈德的制備方法. CN201610768239.2，申請(qǐng)日2018-03-09
[2] 鐘洪玉. 孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘臨床療效觀(guān)察[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué), 2013, 19(17): 30-31.
[3] 口腔臨床藥物手冊(cè)
[4] 臨床用藥速查手冊(cè)
[5] 布地奈德氣霧劑說(shuō)明書(shū)
[6] 最新全科醫(yī)師用藥手冊(cè)