【概述】
磺胺脒,英文名p-aminobenzenesulfonyguanidine,化學(xué)名4-氨基-N-(氨基亞氨基甲基)苯磺酰胺,是一種有用的抗微生物藥和醫(yī)藥中間體，是治療麻風(fēng)病的首選藥物，適用于治療各型麻風(fēng)病，可改善臨床癥狀。對一般黏膜病變好轉(zhuǎn)較快，皮膚病變好轉(zhuǎn)較緩慢，神經(jīng)病變則更慢，故療程長，易產(chǎn)生耐藥性，不易根治，此外，還可用地治療皰疹樣皮炎、紅斑狼瘡、銀屑病、足菌病及瘧疾等。
【理化性質(zhì)】
白色針狀結(jié)晶性粉末；無臭或幾乎無臭，無味，遇光易變色。熔點(diǎn)190一193℃,在沸水中溶解，在水、乙醇或丙酮微溶；在稀鹽酸中易溶，在氫氧化鈉試液中幾乎不溶。加熱可溶。
【藥理作用】
最早用于腸道感染的磺胺藥醫(yī).內(nèi)服后雖有一定量從腸道吸收，但不足以達(dá)到有效血濃度，故不用于全身性感染。但腸道中濃度較高，多用于消化道的細(xì)菌感染。
【制備方法】
1.對硝基苯磺酰氯、胍鹽法 取10份鹽酸胍(0.1摩爾)溶于76份水中,調(diào)節(jié)PH到8~9。將該溶液加熱至50一60℃,于此溫度并在機(jī)械攪拌下緩慢加入25份(0.113摩爾)對一硝基苯磺酰氯。用40%氫氧化鈉溶液保持PH在8~9.反應(yīng)畢,將溶液冷卻,濾出固體物。所得對一硝基苯磺酰肌用熱水重結(jié)晶。取5份(0.024摩爾)對一硝基苯磺酰肌溶于50份沸騰的95%乙醇中,向該溶液加0.5份濃鹽酸。溶液加熱至回流并加入6份鐵粉。將該懸浮液回流3小時(shí)時(shí),用碳酸鉀堿化,趁熱過濾。蒸發(fā)出乙醇,對一氨基苯磺酰胍經(jīng)熱水溶解并加入脫色碳重結(jié)晶。
圖1為磺胺脒的合成路線1
2.對乙酰氨基苯磺酰氯、胍鹽法 由p-ASC、硝酸胍、氫氧化鈉縮合而得對乙酞氨基苯磺酰胍,再加鹽酸或氫氧化鈉溶液水解而得磺胺脒。本法和對一硝基苯磺酰氯相比區(qū)別在于最終產(chǎn)物磺胺脒苯環(huán)上的氨基是采用乙?；右员Ｗo(hù)的,在p一ASC和硝酸肌進(jìn)行完縮合反應(yīng)后,再水解脫去保護(hù)氨基的乙酰基,而不是通過還原硝基而來的。
圖2為磺胺脒的合成路線2
3.雙氰胺、磺胺法 這種方法的原理是將胍鹽的生成和磺胺瞇的生成在一步內(nèi)完成,采用的原料是銨鹽、雙氰胺、磺胺,由于是在一步反應(yīng)中完成,不需要對苯環(huán)上的氨基進(jìn)行保護(hù),所以這種方法過程簡單,時(shí)間短,減少了NH3的排放,產(chǎn)品質(zhì)量較高。胍鹽是一種重要的醫(yī)藥中間體,它由雙氰胺和硝酸銨或鹽酸銨熔融反應(yīng)制得。合成磺胺脒的具體操作如下,雙氰胺與NH4Cl加熱至熔融,在185一220℃保持25一45min,時(shí)間為30一35imn,再與磺胺,碳酸鹽熔融,在25min內(nèi)升溫到145~190℃保持6h,產(chǎn)品純度可達(dá)99%。反應(yīng)方程式如下:
圖3為磺胺脒的合成路線3
例：6.24g雙氰胺與8.5gNH4Cl加熱到熔融,在190一195℃保持3Omin,冷卻到155一160℃,加16g磺胺和14gNa2CO3的混合物升溫至180℃保持熔點(diǎn)190~191℃,保持4Omin,冷卻至140℃,與80ml沸水混合,所得懸浮液冷至40℃,加20%的NaOH水溶液,攪拌冷卻到15-18℃過濾,水洗,在加有活性炭的水中結(jié)晶,得產(chǎn)品12.8g,熔點(diǎn)190一191℃。
4.磺胺脒還可由對乙酰氨基苯磺酰氯和過量的氰胺化鈣縮合得對乙酰氨基苯磺氰胺鈣,再與氫氧化鈉作用得乙?；前冯?最后在氫氧化鈉溶液存在下水解而得。具體操作是將116份重量的p-SAC在20-27℃下,和75份氰化鈣溶液混合,混合物在9一H個(gè)大氣壓下,加熱到175一185℃,持續(xù)6小時(shí),然后冷卻到20℃,得到65份的磺胺脒,熔點(diǎn)為190一192℃。
5.磺胺脒也可通過甲酰苯磺酸氰胺的鈣鹽在l,2一亞乙基二醇存在的情況下加熱,轉(zhuǎn)變成其銨鹽,再通過堿性水解得到磺胺脒。在O-50℃溫度下,將p一ASC和氰氨在Na0H溶液中進(jìn)行脫乙酰基反應(yīng),然后將生成的P-H2NC6H4SO2N(CN)Na和堿性的氨水在120一250℃溫度下,在高壓釜中反應(yīng),生成磺胺脒。具體操作如下:將98份重量的氰氨加入到966份水中,并在兩小時(shí)內(nèi),在25一30℃溫度下加入525份的P一ASC,用231份的50%的NaOH水溶液將反應(yīng)混合液的PH值保持在9.0~9.5,加畢攪拌反應(yīng)1小時(shí),加入240份50%的Na0H水溶液,將混合物的溫度升高到90℃,保持兩小時(shí),加入240份的NaCl后得到95%的p一H2NC6H4SO2N(CN)Na。將78.9份的P一H2NC6H4SO2N(CN)Na和48份硫酸銨和9.6份的無水氨和200份的乙醇在150℃溫度下高壓反應(yīng)5小時(shí),得到85.5%的含水磺胺脒,熔點(diǎn)是188.6一190.2℃。
【應(yīng)用】
腸道磺胺藥，用于腸炎、細(xì)菌性痢疾和預(yù)防腸道手術(shù)感染。
【注意事項(xiàng)】
1.用量過大，或遇腸阻塞或嚴(yán)重腹水病畜而使吸收多時(shí)，也可引起結(jié)晶尿。 2.成年反芻動(dòng)物少用，因瘤胃內(nèi)容物可使之稀釋而降低藥效。
【藥物相互作用】
1.同時(shí)應(yīng)用尿堿化藥，可增強(qiáng)本品在堿性尿中的溶解度，使排泄增多。
2.不能與對氨基苯甲酸合用，對氨基苯甲酸可代替本品被細(xì)菌攝取，兩者相互拮抗。也不宜與含對氨苯甲?；木致樗幦缙蒸斂ㄒ?、丁卡因等合用。
3.對于服用雌激素類的避孕藥者，同時(shí)長時(shí)間應(yīng)用本品可導(dǎo)致避孕的可靠性減少，并增加經(jīng)期外出血的機(jī)會(huì)。
4.與光敏藥物合用時(shí)可能發(fā)生光敏的相加作用。
5.接受本品治療者對維生素K的需要量增加。
【主要參考資料】
[1]楊勇. 磺胺脒合成工藝研究[D].浙江大學(xué),2002.