【背景及概述】[1][2]
鹽酸利多卡因注射液的主要成分為鹽酸利多卡因,用于鹽酸利多卡因為局麻藥及抗心律失常藥。主要用于浸潤麻醉、硬膜外麻醉、表面麻醉及神經傳導阻滯。鹽酸利多卡因也可用于急性心肌梗死后室性早搏和室性心動過速,亦可用于洋地黃類中毒、心臟外科手術及心導管引起的室性心律失常。但對于室上性心律失常通常無效。鹽酸利多卡因注射液適應癥為局麻藥及抗心律失常,是目前臨床最常用的局麻藥物,主要用于浸潤麻醉、硬膜外麻醉、表面麻醉及神經傳導阻滯。鹽酸利多卡因也可用于急性心肌梗死后室性早搏和室性心動過速,亦可用于洋地黃類中毒、心臟外科手術及心導管引起的室性心律失常。然而,由于臨床上鹽酸利多卡因注射液常被用于硬膜外阻滯及骶管阻滯,該給藥途徑對人體的風險性大,如藥液不等滲,則會增加臨床用藥風險,嚴重的甚至可能導致患者不可恢復的損傷乃至死亡。但鹽酸利多卡因注射液現行版中國藥典標準未對藥物的滲透壓要求,無法避免因產品不等滲帶來的風險。同時,現行版中國藥典中鹽酸利多卡因注射液的pH標準為pH3.5~5.5,但較低的pH值往往使用藥 患者在用藥過程中產生刺激感,且較低pH值條件下鹽酸利多卡因注射液的麻醉效果不明顯,因此在臨床使用前醫(yī)務人員往往會將鹽酸利多卡因注射液pH調節(jié)為5.0~7.0。也有文獻表明pH大于6.0之后,溶液穩(wěn)定性相對變差,有微粒析出,因此需要臨用臨配,但是這個過程由于缺乏必要的檢測手段及受人員素質的影響,可能會很大程度上增加臨床用藥的風險?;邴}酸利多卡因注射液的臨床用藥安全性以及有效性,中國2015年版藥典征求意見稿中對鹽酸利多卡因注射液的質量標準進行了修訂,主要 體現在滲透壓摩爾濃度以及pH值指標,將pH值調整為pH4.0~6.0,滲透 壓摩爾濃度標準定為285~310mOsm/Kg。
【適應癥】[3]
鹽酸利多卡因為局麻藥及抗心律失常藥。主要用于浸潤麻醉、硬膜外麻醉、表面麻醉(包括在胸腔鏡檢查或腹腔手術時作黏膜麻醉用)及神經傳導阻滯。鹽酸利多卡因也可用于急性心肌梗死后室性早搏和室性心動過速,亦可用于洋地黃類中毒、心臟外科手術及心導管引起的室性心律失常。鹽酸利多卡因對室上性心律失常通常無效。
【規(guī)格】[3]
注射劑:(1)5ml:50mg (2)5ml:100mg (3)10ml:200mg (4)20ml:400mg
【用法用量】[3]
1. 麻醉用
1)成人常用量:①表面麻醉:2%~4%溶液一次不超過100mg。注射給藥時一次量不超過4.5mg/kg(不用腎上腺素)或每7mg/kg(用1:200000濃度的腎上腺素)。②骶管阻滯用于分娩鎮(zhèn)痛:用1.0%溶液,以200mg為限。③硬脊膜外阻滯:胸腰段用1.5%~2.0%溶液,250~300mg。④浸潤麻醉或靜注區(qū)域阻滯:用0.25%~0.5%溶液,50~300mg。⑤外周神經阻滯:臂叢(單側)用1.5%溶液,250~300mg;牙科用2%溶液,20~100mg;肋間神經(每支)用1%溶液,30mg,300mg為限;宮頸旁浸潤用0.5%~1.0%溶液,左右側各100mg;椎旁脊神經阻滯(每支)用1.0%溶液,30~50mg,300mg為限;陰部神經用0.5%~1.0%溶液,左右側各100mg。⑥交感神經節(jié)阻滯:頸星狀神經用1.0%溶液,50mg;腰麻用1.0%溶液,50~100mg。⑦一次限量,不加腎上腺為200mg(4mg/kg),加腎上腺素為300~350mg(6mg/kg);靜注區(qū)域阻滯,極量4mg/kg;治療用靜注,次初量1~2mg/kg,極量4mg/kg,成人靜滴每分鐘以1mg為限;反復多次給藥,間隔時間不得短于45~60分鐘。
2)小兒常用量 隨個體而異,一次給藥總量不得超過4.0~4.5mg/kg,常用0.25%~0.5%溶液,特殊情況才用1.0%溶液。
2. 抗心律失常:
1)常用量 ①靜脈注射1~1.5mg/kg體重(一般用50~100mg)作首次負荷量靜注2~3分鐘,必要時每5分鐘后重復靜脈注射1~2次,但1小時之內的總量不得超過300mg。②靜脈滴注 一般以5%葡萄糖注射液配成1~4mg/ml藥液滴注或用輸液泵給藥。在用負荷量后可繼續(xù)以每分鐘1~4mg速度靜滴維持,或以每分鐘0.015~0.03mg/kg體重速度靜脈滴注。老年人、心力衰竭、心源性休克、肝血流量減少、肝或腎功能障礙時應減少用量。以每分鐘 0.5~1mg靜滴。即可用鹽酸利多卡因0.1%溶液靜脈滴注,每小時不超過100mg。
2)極量 靜脈注射1小時內負荷量4.5mg/kg體重(或300mg)維持量為每分鐘4mg。
【藥理作用及作用機制】 [3]
鹽酸利多卡因為酰胺類局麻藥。血液吸收后或靜脈給藥,對中樞神經系統(tǒng)有明顯的興奮和抑制雙相作用,且可無先驅的興奮,血藥濃度較低時,出現鎮(zhèn)痛和思睡、痛閾提高;隨著劑量加大,作用或毒性增強,亞中毒血藥濃度時有抗驚厥作用;當血藥濃度超過5mg/ml可發(fā)生驚厥。鹽酸利多卡因在低劑量時,可促進心肌細胞內K+外流,降低心肌的自律性,而具有抗室性心率失常作用;在治療劑量時,對心肌細胞的電活動、房室傳導和心肌的收縮無明顯影響;血藥濃度進一步升高,可引起心臟傳導速度減慢,房室傳導阻滯,抑制心肌收縮力和使心排血量下降。
【藥代動力學】[3]
鹽酸利多卡因注射后,組織分布快而廣,能透過血-腦屏障和胎盤。鹽酸利多卡因麻醉強度大、起效快、彌散力強,藥物從局部消除約需2小時,加腎上腺素可延長其作用時間。大部分先經肝微粒酶降解為仍有局麻作用的脫乙基中間代謝物單乙基甘氨酰胺二甲苯,毒性增高,再經酰胺酶水解,經尿排出,約用量的10%以原形排出,少量出現在膽汁中。
【不良反應】[3]
1)鹽酸利多卡因可作用于中樞神經系統(tǒng),引起嗜睡、感覺異常、肌肉震顫、驚厥昏迷及呼吸抑制等不良反應。
2)可引起低血壓及心動過緩。血藥濃度過高,可引起心房傳導速度減慢、房室傳導阻滯以及抑制心肌收縮力和心輸出量下降。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[3]
鹽酸利多卡因透過胎盤,且與胎兒蛋白結合高于成人,故應慎用。
【兒童用藥】[3]
新生兒用藥可引起中毒,早產兒較正常兒半衰期長(3.16小時:1.8小時),故應慎用。
【老年用藥】[3]
老年人用藥應根據需要及耐受程度調整劑量,>70歲患者劑量應減半。
【藥物相互作用】[3]
1)與西咪替丁以及與b 受體阻滯劑如,普萘洛爾、美托洛爾、納多洛爾合用,利多卡因經肝臟代謝受抑制,利多卡因血濃度增加,可發(fā)生心臟和神經系統(tǒng)不良反應。應調整利多卡因劑量,并應心電圖監(jiān)護及監(jiān)測利多卡因血藥濃度。
2)巴比妥類藥物可促進利多卡因代謝,兩藥合用可引起心動過緩,竇性停搏。
3)與普魯卡因胺合用,可產生一過性譫妄及幻覺,但不影響鹽酸利多卡因血藥濃度。
4)異丙基腎上腺素因增加肝血流量,可使鹽酸利多卡因的總清除率升高; 去甲腎上腺素因減少肝血流量,可使鹽酸利多卡因總清除率下降。
5)與下列藥品有配伍禁忌:苯巴比妥,硫噴妥鈉,硝普納,甘露醇,兩性霉素B,氨芐西林,美索比妥,磺胺嘧啶鈉。
【合成】[2]
一種工藝簡 單、成本低廉、綠色環(huán)保的鹽酸利多卡因制備方法,步驟如下:
1)2,6-二甲基苯胺的制備:在反應容器中依次加入2,6-二甲酚、氨水、Pd/C和2,6-二甲基環(huán)己酮,于180-190 ℃反應5-8h,降溫至室溫,過濾,回收Pd/C套用;濾液經減壓蒸餾,回收2,6-二甲基環(huán)己酮下 次套用,剩余物經水洗、靜置分層后,油層即為2,6-二甲基苯胺。2,6-二甲酚在Pd/C的催化 作用下,以適量的2,6-二甲基環(huán)己酮為助催化劑,用氨水進行液相胺化得2,6-二甲基苯胺, 反應條件溫和,產物收率較高。
2)鹽酸利多卡因的制備:在反應容器中依次加入甲醇鈉、2,6-二甲基苯胺和N,N-二乙氨基乙酸甲酯,升溫 至90-95℃,邊反應邊蒸餾去除反應生成的甲醇直至無甲醇蒸出后,再繼續(xù)反應30min,冷卻 至室溫,加入二氯乙烷,經水洗、靜置分層后,有機層即為利多卡因堿的二氯乙烷溶液。反應 過程中生成副產物甲醇,采用蒸餾的方法除去,可以促使反應向正方向進行,從而加快反應 速度,提高產物收率。向多卡因堿的二氯乙烷溶液中加入鹽酸,再以氯化氫調節(jié)PH為3.5-4,加入活性炭 回流20-40min,過濾,濾液經濃縮,冷卻結晶,干燥得鹽酸利多卡因。
【主要參考資料】
[1] 王燕;周建偉.一種鹽酸利多卡因注射液及其制備方法. CN201410658485.3 ,申請日2014-11-18.
[2] 吳中華;張小朋;陳貴才;徐天華;何奇雷;聞鳴.一種鹽酸利多卡因的制備方法. CN201510738390.7 ,申請日2015-11-04.
[3] 種鹽酸利多卡因注射液說明書.