背景及概述[1]
甲狀腺氨酸鈉又叫L-甲狀腺素鈉、左甲狀腺素鈉。L-甲狀腺素是一種重要的激素，用于治療甲狀腺功能衰退、呆小病、粘液瘤、甲狀腺瘤及肥胖病等人類疾病。早期是由動(dòng)物甲狀腺體提取L-甲狀腺素，但是所得產(chǎn)品純度低、光學(xué)純度比較差，而且產(chǎn)量受到動(dòng)物甲狀腺體來(lái)源限制?，F(xiàn)在主要采用化學(xué)合成方法。目前大多采用以L－酪氨酸為原料經(jīng)碘代、N－酰化、酯化、氧化偶聯(lián)反應(yīng)、水解反應(yīng)得到L-甲狀腺素，再成鹽制得L-甲狀腺素鈉鈉。
制備[1]
①碘代反應(yīng)
在反應(yīng)容器內(nèi)，依次加入L-酪氨酸、濃鹽酸和水，攪拌下加熱溶解，反應(yīng)體系的溫度至少達(dá)到63℃后，滴加氯化碘的乙酸溶液進(jìn)行碘代反應(yīng)，滴加完畢，65～70℃至少保溫3h后，制得含3，5-二碘－L-酪氨酸的反應(yīng)液，冷卻后，加入亞硫酸鈉溶液以便除去反應(yīng)生成的單質(zhì)碘，直至淀粉-碘化鉀試紙不變色即可停止加入亞硫酸鈉溶液，然后，反應(yīng)容器置于冰浴 中，用 NaOH水溶液調(diào)節(jié)含3，5-二碘－L-酪氨酸的反應(yīng)液pH值為5，抽濾、水洗，將所得淡紅色固體置真空干燥器內(nèi)，干燥后即為碘代反應(yīng)產(chǎn)物3，5-二碘-L-酪氨酸，保存待用；
②N－?；磻?yīng)
在反應(yīng)容器內(nèi)，加入按步驟①方法制得的碘代反應(yīng)產(chǎn)物3，5-二碘-L-酪氨酸和NaOH水溶液,攪拌使3，5-二碘－L-酪氨酸溶解，反應(yīng)容器置于冰浴中，邊攪拌反應(yīng)液，邊滴加乙酸酐，滴加完畢，控制反應(yīng)液溫度＜10℃，加入NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值為5，攪拌0.5～1h后，再加入水至溶液澄清，用鹽酸調(diào)pH值為 1后，逐漸加水直至使N－?；磻?yīng)產(chǎn)物N-乙酰基-3，5-二碘-L-酪氨酸完全析出，抽濾，烘干即為N－酰化反應(yīng)產(chǎn)物N-乙?；?3，5-二碘-L-酪氨酸，保存待用；
③酯化反應(yīng)
在反應(yīng)容器內(nèi)，加入按步驟②方法制得的N－?；磻?yīng)產(chǎn)物N-乙?；?3,5-二碘-L-酪氨酸、氯仿、無(wú)水乙醇和對(duì)甲苯磺酸，攪拌下，加熱回流進(jìn)行酯化反應(yīng)，同時(shí)用分水器分離酯化反應(yīng)生成的水，待水脫盡后，停止酯化反應(yīng)，然后冷卻、過濾，濾液用NaHCO3溶液洗滌后，攪拌濾液析出酯化反應(yīng)產(chǎn)物N-乙?；?3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯，過濾，濾餅用溫水洗滌，烘干得到白色固體即為酯化反應(yīng)產(chǎn)物N-乙?；?3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯，保存待用；
④氧化偶聯(lián)反應(yīng)
在反應(yīng)容器內(nèi)，依次加入按步驟③方法制得的酯化反應(yīng)產(chǎn)物N-乙?；?3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯、助催化劑硼酸和溶劑乙醇，攪拌下用NaOH水溶液將反應(yīng)液的pH值調(diào)節(jié)為8～9，加入部分催化劑，其量至少為催化劑總質(zhì)量的60％，用水浴加熱反應(yīng)容器至反應(yīng)液溫度為40～50℃，通氧氣進(jìn)行常壓氧化偶聯(lián)反應(yīng)至少40h，然后再加入剩余的催化劑，繼續(xù)在40～50℃，通氧氣進(jìn)行常壓氧化偶聯(lián)反應(yīng)至少40h后，出料、過濾、水洗晶體、干燥制得氧化偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物N-乙?；?L-甲狀腺素乙酯，保存待用；
⑤水解反應(yīng)
在反應(yīng)容器內(nèi)，加入按步驟④方法制得的氧化偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物N-乙?；?L-甲狀腺素乙酯、鹽酸和醋酸，加熱回流進(jìn)行水解反應(yīng)，4h后抽濾，烘干即為水解反應(yīng)產(chǎn)物L(fēng)-甲狀腺素，保存待用；
⑥成鹽
在反應(yīng)容器內(nèi)，加入按步驟⑤方法制得的水解反應(yīng)產(chǎn)物L(fēng)-甲狀腺素，然后加入沸騰的碳酸鈉溶液,攪拌反應(yīng)5～10min,熱過濾，濾液冷卻后自然結(jié)晶所得固體即為L(zhǎng)-甲狀腺素鈉粗品，再用質(zhì)量濃度為80%的乙醇對(duì)L-甲狀腺素鈉粗品制進(jìn)行重結(jié)晶，干燥后的固體即為最終產(chǎn)品甲狀腺氨酸鈉。
參考文獻(xiàn)
[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201110072065.3 一種改進(jìn)的合成L-甲狀腺素鈉的方法