背景及概述[1]
骨質(zhì)疏松是一種常見病，目前常用的治療方法是用雌激素替代治療和用雙膦酸酯類藥物治療，但均存在缺點，用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療是一種療效較好的新方法。雷洛昔芬，美國禮來公司(EliLillyCompany)開發(fā)生產(chǎn)，其商品名為易維特(Evista)，1997年被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥，1999年10月又被批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松癥的治療。過去諸多動物研究和臨床試驗證明，雷洛昔芬在骨和心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為雌激素激動樣作用，在子宮和乳腺表現(xiàn)為雌激素拮抗樣作用，可用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，改善絕經(jīng)后婦女更年期癥狀，有潛在的心血管保護作用。
藥理作用[2]
雷洛昔芬是一種選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑，與雌激素受體結(jié)合后激活某些雌激素通路而阻斷其他通路。雷洛昔芬減少骨的重吸收并可使骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)降至絕經(jīng)前范圍。降低椎體骨折的發(fā)生率，保持骨量和增加骨密度。還可影響脂代謝，降低總膽固醇和LDL膽固醇水平，但不增加甘油三酯水平，對整個HDL水平也沒有影響。
制備[3]
1）4-甲氧基-α-[(3-甲氧苯基)硫]苯乙酮(3)的制備
將氫氧化鉀5.9g(0.105mol)溶于水44mL中，加入乙醇110mL，冷卻攪拌下加入3-甲氧基苯硫酚(1)14.1g(0.1mol)，攪拌使溶。在控制溫度低于20℃情況下分批加入4-甲氧基-α-溴代苯乙酮(2)23.1g(0.1mol)，加畢，冷卻攪拌至溫度不再上升，室溫下攪拌反應(yīng)6.0h。濃縮，殘留物依次用水30mL×2，飽和碳酸氫鈉30mL×2，飽和氯化鈉溶液30mL×2洗滌，最后用水30mL洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸盡溶劑得到黃色油狀物，用甲醇重結(jié)晶，加活性碳3g，脫色，趁熱過濾，濾液冷卻，析晶，抽濾，用少量冰凍甲醇洗濾餅，濾餅加入正己烷80mL，室溫劇烈攪拌30min，抽濾。干燥得23.6g白色固體3，收率82%，mp52～53℃(文獻：mp53℃)。
2）6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(4)的制備
將77.5g(0.54mol)五氧化二磷投入250mL三頸瓶中，外用冰浴冷卻，緩慢滴加51.5mL(0.75mol)磷酸，約40min滴完，拆下冰浴裝置，升溫至100℃，同時啟動機械攪拌，此時體系自行發(fā)熱，控溫于100～105℃，攪拌1.0h，得無色透明黏稠液即為多聚磷酸。向其中分批加23.0g(0.08mol)白色固體3，控制溫度低于100℃，在90～95℃下攪拌反應(yīng)2.0h，冷卻至室溫，冷卻下，倒入碎冰水250mL中，再加入水100mL，冷卻析晶，抽濾、水洗、甲醇洗、干燥得4的粗品33.5g，加入醋酸乙酯-石油醚(2∶1)混合溶液120mL中，加熱至40℃，劇烈攪拌30min，抽濾、丙酮洗濾餅干燥，稱重得固體33.1g，用醋酸乙酯330mL重結(jié)晶，活性碳脫色，抽濾，濾液冷卻析晶，抽濾，正己烷洗，干燥，稱重。得到11.5g白色固體4，收率63.2%，mp191～193℃(文獻：mp187～190.5℃；文獻：mp193～194℃)。
3）1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽的制備
將32.9mL哌啶，24.0mL氯乙醇和35.0mL甲苯投入到250mL三頸瓶中，回流反應(yīng)4.0h，冷卻，抽濾得到固體。將上述固體加至40.0mL氯仿中，室溫滴加24.5mL氯化亞砜，然后加熱回流2.5h，冷卻，抽濾，干燥，得到淡黃色固體37.0g。將上述固體用95%乙醇重結(jié)晶，得到33.0g白色結(jié)晶，收率為53.6%，mp222～224℃(文獻：mp225℃)。
4）4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽(5)的制備
將對羥基苯甲酸甲酯15.0g(0.1mol)，無水DMF120mL，無水碳酸鉀33.7g(0.24mol)加入到250 mL三頸瓶中，攪拌下加熱至100℃，分批加入1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽20.2g(0.11mol)，100℃攪拌反應(yīng)3.0h，反應(yīng)畢，冷卻，抽濾，濾液倒入250mL水，醋酸乙酯提取，合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水氯化鈣干燥，減壓蒸干，得4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]甲酸甲酯，為油狀物粗品27.8g，溶于甲醇100mL中，加入5mol·L-1氫氧化鈉溶液40mL，加熱回流9.0h，冷卻，減壓蒸干，加入100mL水，冷卻下滴加鹽酸調(diào)pH值至2～3，析出固體，抽濾，得粗品23.0g，將4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸鹽酸鹽23.0g(0.08mol)，二氯亞200mL(0.275mol)，1，2-二氯乙烷200mL及催化量DMF，氮氣保護下回流，反應(yīng)2.0h，減壓蒸干，得到褐白色固體。上述固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到20.5g白色結(jié)晶(5)，收率為67.1%(以對羥基苯甲酸甲酯為標(biāo)準(zhǔn))，mp262～264℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ∶1.435，1.786[2H，m，(CH2CH2)2CH2]，1.906[4H，m，N(CH2CH2)]，3.145(2H，m，OCH2CH＊2N)，4.021[4H，m，N(CH2CH2)2CH2]，5.118(2H，m，OCH＊2CH2N)，10.130(1H，brs，NH+C1)，7.810(2H，d，aromaticorthotoC=O)，7.125(2H，d，aromaticorthotoOCH2)。
5）雷洛昔芬(7)的制備
將21.7g白色晶體4(0.08mol)，以及溶于250mL1，2-二氯乙烷的23.0g(0.08mol)的白色晶體5加入反應(yīng)瓶中，在劇烈機械攪拌下分批加入三氯化鋁73.0g(0.56mol)，室溫反應(yīng)2.0h，反應(yīng)畢傾入冰水250mL中，分出有機層，水層用1，2-二氯乙烷提取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，濃縮得棕黃色油狀物(6)，加入50%氫溴酸40mL，冰醋酸20mL，加熱回流0.5h，反應(yīng)畢，濃縮，殘留物溶于水200mL中，滴加稀鹽酸pH值至2，乙醚洗，用稀氨水調(diào)pH值至8～9，析出灰黃色固體，抽濾，干燥，得雷洛昔芬粗品34.1g，丙酮重結(jié)晶，干燥得雷洛昔芬(7)30.3g，收率80.0%，mp142～144℃(文獻[5]：mp141～144℃)。
6）鹽酸雷洛昔芬(8)的制備
將30.0g的7溶于四氫呋喃200mL中，通入干燥的氯化氫氣體至飽和，析出淺黃色固體，抽濾，乙醚洗，干燥，得鹽酸雷洛昔芬粗品31.8g，收率98.5%(文獻：收率97.2%)。將鹽酸雷洛昔芬粗品31.8g用70%甲醇水溶液重結(jié)晶脫色，趁熱過濾，濾液冷卻析晶，抽濾，干燥。得精制鹽酸雷洛昔芬(8)29.5g，mp258℃(文獻：mp256～258℃)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.356，1.686[2H，m，(CH2CH2)2CH2]，1.756[4H，m，N(CH2CH2)]，2.935(2H，m，OCH2CH＊2N)，3.421[4H，m，N(CH2CH2)2CH2]，4.418(2H，m，OCH＊2CH2N)，6.680(2H，d，aromaticorthotoOH)，6.860(1H，m，5-Hofbenzothiophenering)，6.958(2H，d，aromaticorthotoOCH2)，7.162(2H，daromaticmetatoOH)7.245(1H，d4-Hofbenzothiophenering)，7.352(1H，d，7-Hofbenzo-thiophenering)，7.685(2H，d，aromaticorthotoC=O)，9.831(1H，s，OH)，9.852(1H，s，OH)，10.750(1H，brs，NH+C1)。13CNMR(DMSO-d6)δ：21.22，22.39，52.68，54.59，62.66，107.27，114.74，115.39，115.87，123.35，123.81，129.65，129.79，130.44，131.91，132.31，139.35，140.77，155.67，158.06，161.75，192.71。IR(KBr，cm-1)：3325，2848，1642，1568，1255，981，780。
參考文獻
[1]孟娟,孫曉霞.選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑——雷洛昔芬[J].醫(yī)學(xué)綜述,2012,18(24):4223-4225.
[2]全科醫(yī)生藥物手冊
[3]宋艷玲,趙燕芳,孟艷秋,宮平.鹽酸雷洛昔芬的合成改進[J].中國新藥雜志,2005(07):882-884.