概述^[1]

氨磷汀為一種廣譜細胞保護劑，曾作為軍用抗輻射劑，現(xiàn)用作放射治療和化學(xué)治療的保護藥。在減少抗癌藥物如環(huán)磷酰胺、氯氨鉑、阿霉素和抗HIV藥物如3-疊氮基-3-脫氧胸苷的副作用方面療效顯著，并且不影響抗癌藥或抗HIV藥物的療效。目前市售氨磷汀產(chǎn)品有美國生命科學(xué)有限公司生產(chǎn)的凍干粉針劑，商品名為ETHYOL。

該產(chǎn)品只有凍干粉針劑，但通過低壓凍干法生產(chǎn)的這種非晶形式是熱不穩(wěn)定的。這種凍干的制劑必須保持在約-20℃的溫度下和在約-70℃至-20℃的溫度下運輸，才可避免該配制的產(chǎn)品降解，這不但不方便，而且需要特殊的包裝和大量的運費。美國生命科學(xué)有限公司認為：“氨磷汀非凍干型粉針劑“干裝”或“粉裝”’，在包裝散裝的固體氨磷汀時涉及大量的實際問題。這類問題包括：粉末的人工操作法中的困難，需要將粉末磨至可接受的顆粒尺寸和流動性，保持無粉塵、無菌條件中的困難，和將精確劑量的固體氨磷汀裝入每個小瓶中的困難。”

制備^[2]

步驟1：合成

在50L不銹鋼反應(yīng)釜中加入純水13.6kg，十二水硫代磷酸鈉19.2mol(7.6kg)，攪拌下加入N-(2-溴乙基)-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽19.8mol(6.8kg，3％過量)，緩慢加入11.0kgDMSO，同時維持反應(yīng)溫度不超過25℃。滴加完DMSO后，用硝酸銀溶液監(jiān)測反應(yīng)溶液，至無黑色沉淀析出，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)溶液降溫至0℃，每小時攪拌5分鐘，維持18小時。離心過濾，得氨磷汀三水合物粗品6.1kg。

步驟2：次重結(jié)晶提純

在50L不銹鋼結(jié)晶釜中加入22.0kg純水，加入上步制備的3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品6.1kg，在室溫下溶解，加入活性炭95.0g，室溫下攪拌15分鐘，過濾，母液中加入甲醇8.7kg，通冷卻水降溫至0℃，維持18小時，離心過濾，得一次重結(jié)晶精制無結(jié)晶水3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸4.8kg。

步驟3：第二次重結(jié)晶提純

在50L不銹鋼結(jié)晶釜中加入20.0kg純水，加入次重結(jié)晶得到的無結(jié)晶水3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸4.8kg，在室溫下攪拌溶解，加入活性炭75.0g，室溫下攪拌15分鐘，過濾，母液中加入乙醇3.2kg，通冷卻水降溫至0℃，維持18小時，離心過濾，30℃真空干燥，得氨磷汀三水合物3.6kg。采用HPLC法(按美國29版藥典方法)分析，純度99.81％，硫醇含量0.021％，其他有關(guān)物質(zhì)0.078％。

主要參考資料

[1] CN201910062751.9氨磷汀三水合物的制備方法

[2] CN200810146537.3 三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸高純穩(wěn)定晶體及其制備方法