背景及概述^[1]

鹽酸伊托必利(itopride，商品名代林)具有獨(dú)特的雙重作用機(jī)制。它通過阻斷多巴胺-2(Dopamine，D2)受體和抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)活性的協(xié)同作用，不僅刺激乙酰膽堿的釋放，還能抑制其降解，從而發(fā)揮促胃腸雙動(dòng)力作用。伊托必利是一種具有與現(xiàn)有藥物作用機(jī)制不完全相同的胃腸促動(dòng)力藥，為胃腸動(dòng)力障礙引起的前述癥狀的治療提供了一種新的選擇。伊托必利是具有雙重機(jī)制的胃腸雙動(dòng)力藥物，并且具有止吐作用。臨床應(yīng)用顯示，鹽酸伊托必利每次50mg，tid，用于治療功能性消化不良及慢性胃炎耐受良好，癥狀改善率高，且無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，為安全有效的第3代胃腸動(dòng)力藥物。

藥理作用^[1]

1. 阻斷多巴胺D2受體活性　

多巴胺是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。伊托必利可拮抗多巴胺對(duì)胃十二指腸運(yùn)動(dòng)的抑制，以致于有時(shí)比正常收縮更為明顯。在消化間期，伊托必利與乙酰膽堿比較，并不對(duì)胃腸道的收縮產(chǎn)生影響。而嗎丁啉在消化期和消化間期均有拮抗多巴胺作用，即在消化期和消化間期均可刺激胃十二指腸的收縮。

2. 抑制乙酰膽堿酯酶活性　

伊托必利對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用不但可以增強(qiáng)胃動(dòng)力和抗嘔吐，而且對(duì)回腸收縮反應(yīng)也密切相關(guān)。伊托必利對(duì)膽堿酯酶活性的抑制特性的實(shí)驗(yàn)中，將伊托必利對(duì)電鰻魚乙酰膽堿酯酶的抑制作用與對(duì)血清丁酰膽堿酯酶相比較。伊托必利對(duì)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的抑制作用與劑量相關(guān)。其對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用比對(duì)丁酰膽堿酯酶的強(qiáng)100倍乙酰膽堿酯酶：IC50=(2.04±0.27)μM，丁酰膽堿酯酶：IC50=(252±20)μM。伊托必利對(duì)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的IC50之比較新斯的明大10.5倍，這表明伊托必利對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制較新斯的明有更大的選擇性。體外抗膽堿酯酶的活性研究結(jié)果表明：伊托必利有很強(qiáng)的抗膽堿酯酶作用，其抗膽堿酯酶活性呈量效關(guān)系，其IC50為2.9×10-6mol·L-1，其作用約為嗎丁啉的10倍。體內(nèi)抗膽堿酯酶的活性研究顯示，當(dāng)伊托必利的劑量為1～10mg·kg-1·h-1(靜脈注射)時(shí)能明顯增強(qiáng)乙酰膽堿誘導(dǎo)的胃竇收縮，收縮作用呈量效相關(guān)。當(dāng)伊托必利的劑量達(dá)到10mg·kg-1·h-1靜脈注射時(shí)也無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)。而嗎丁啉當(dāng)其劑量為10mg·kg-1·h-1時(shí)僅輕微地增強(qiáng)了乙酰膽堿誘導(dǎo)的胃竇收縮。伊托必利是一種具有選擇性和可逆行的乙酰膽堿酯酶抑制劑，并能增強(qiáng)乙酰膽堿引起豚鼠離體胃收縮。

制備方法^[3]

(1)N-(4-羥基)苯甲基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的制備：

對(duì)羥基芐胺200g與3，4-二甲氧基苯甲酰氯326g投入裝有1000ml二氯甲烷的干燥反應(yīng)瓶中。室溫?cái)嚢柘滦⌒募尤?29g吡啶，升溫回流2h，反應(yīng)結(jié)束，蒸盡溶劑后，殘?jiān)盟礈旌娓傻玫近S色固體產(chǎn)物，重量448g，純度98％。收率95％.

(2)鹽酸伊托必利的制備：

將所得酰胺產(chǎn)物448g與2-氯-N，N-二甲基乙氨260g投入裝有1300mlDMF的干燥反應(yīng)瓶中，再投入2.6g碘化鉀，攪拌升溫至130-135℃，反應(yīng)8-10h，反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸盡溶劑后，往瓶中投入1200ml無水乙醇，攪拌溶解后，加入8ml30％鹽酸，少量活性炭脫色，過濾。冷凍母液，結(jié)晶，過濾，烘干得鹽酸伊托必利產(chǎn)品538g，純度99.5％。收率87％。

主要參考資料

[1] 新型胃腸雙動(dòng)力藥物—伊托必利

[2] 實(shí)用藥物手冊(cè)

[3] CN201711073714.5一種鹽酸伊托必利的合成方法