背景及概述^[1-2]

偏頭痛是臨床常見(jiàn)腦血管疾病，發(fā)作后多數(shù)患者感到疲倦、嗜睡、全身無(wú)力，需經(jīng)數(shù)天休息才能恢復(fù)。此病為反復(fù)發(fā)作性疾病，部分患者可伴隨終身，嚴(yán)重影響患者的日常生活及工作。流行病學(xué)調(diào)查顯示，偏頭痛在西方國(guó)家的發(fā)病率為10%，多數(shù)患者為女性；在我國(guó)的發(fā)病率為4.2%～14.6%，男女比例為1∶4，患者人群巨大，一直缺乏有效的藥物治療。自曲坦類藥物上市以來(lái)，因該類藥物顯著的療效及較低的副作用，已逐漸成為治療偏頭痛的一線藥物。利扎曲坦主要適用于偏頭痛的治療。利扎曲坦最初由美國(guó)默克公司研制開(kāi)發(fā)，1998年6月首次在美國(guó)上市，國(guó)外上市劑型包括普通片劑和口腔崩解片。

藥效學(xué)^[1]

利扎曲坦的藥效學(xué)評(píng)價(jià)主要從兩個(gè)方面進(jìn)行：①本品與5-HT1B和5-HT1D受體的親和力；②收縮血腦管的作用。

1）利扎曲坦對(duì)5-HT1B和5-HT1D受體的親和力利扎曲坦對(duì)5-HT1B和5-HT1D有高度的親和力，對(duì)其他5-HT1受體亞型(5-HT1A、5-HT1E、5-HT1F)和5-HT7受體有微弱的親和力；對(duì)5-HT2、5-HT3、α和β腎上腺素受體、多巴胺能受體、組胺能受體、M以及苯二氮唑受體等均無(wú)明顯活性。

2）對(duì)血管的作用體外研究：根據(jù)有限的體外研究資料顯示：在超過(guò)治療劑量所達(dá)的濃度下，利扎曲坦對(duì)離體人中腦膜血管片段的收縮[Emax(表示為相當(dāng)于對(duì)45mmol/LKCl收縮的百分率)]顯著大于舒馬曲坦，二者半數(shù)收縮濃度(EC50)相似，分別為90和71nmol/mL。相反，利扎曲坦對(duì)來(lái)自施行心臟移植的心衰末期患者的心臟冠狀動(dòng)脈片段的Emax值明顯小于舒馬曲坦；對(duì)來(lái)自正常心臟的冠狀動(dòng)脈片段的收縮能力，這兩種藥物的作用強(qiáng)度相似。

體內(nèi)研究：大鼠靜脈注射利扎曲坦10mg/kg后15min，腦血管直徑與給藥前相比無(wú)明顯變化，表明利扎曲坦并無(wú)原發(fā)的血管收縮作用。但利扎曲坦可能通過(guò)其他機(jī)制抑制神經(jīng)源性腦血管擴(kuò)張，這些機(jī)制可能包括抑制三叉神經(jīng)釋放神經(jīng)肽，如降鈣素基因相關(guān)肽(偏頭痛患者頭痛期腦血管中水平升高)或P物質(zhì)等。與生理鹽水相比，利扎曲坦3或10mg/kg能顯著抑制由電刺激所致的大鼠腦血管擴(kuò)張，抑制率分別為40%和51%。

藥物相互作用^[1]

與利扎曲坦可能有相互作用或產(chǎn)生相加效應(yīng)的藥物包括：普萘洛爾、單胺氧化酶抑制劑、麥角胺或含有麥角的藥物以及其他5-HT1受體興奮劑。當(dāng)利扎曲坦與選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑合用時(shí)，建議對(duì)患者進(jìn)行用藥觀察。

制備^[1]

1）向反應(yīng)瓶中投入106.8g(1.0mol)4-氯丁醛(II)(GC含量99.7％，市售)，室溫下滴入偏重亞硫酸鈉190.1g(1mol)溶于300ml水的溶液，攪拌30分鐘后濾出固體。經(jīng)干燥后得到289.2g(含量98.6％)4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉(III)，收率96.1％。

2）向反應(yīng)瓶中投入225.5g(1mol)1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑鹽酸鹽(IV)、由實(shí)施例1中制備的4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉(III)330.5g(含量98.6％，1.1mol)、磷酸氫二鈉30g、3∶1(v/v)乙醇-水溶液800ml，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至75℃～80℃，反應(yīng)4.5小時(shí)。體系減壓濃縮至原體積的1/3，加入250ml水、250ml二氯甲烷及少量碳酸鉀。分出水層，用碳酸鉀調(diào)節(jié)pH至7.5～8.0，隨后以二氯甲烷萃取(3×250ml)。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌3次，濃縮至干。得到油狀物190.3g3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)，收率73％。

3)向反應(yīng)瓶中投入260.7g(1mol)3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)、880ml33％二甲胺水溶液、10g四丁基溴化銨(TBAB)、1.2L二氯甲烷，攪拌升溫至40～45℃，反應(yīng)5.5小時(shí)。降至室溫后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯1.5L攪拌萃取。分出有機(jī)層，以飽和食鹽水洗滌2次。有機(jī)層以無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮至有固體析出止，冷卻至0～5℃，濾出固體。固體以少量乙酸乙酯洗滌，60℃烘干得224.4g利扎曲坦(VI)，收率83.3％。

主要參考資料

[1] 利扎曲坦的合成

[2] 偏頭痛治療藥苯甲酸利扎曲坦

[3] CN200710069584.8一種苯甲酸利扎曲坦的制備方法