【背景及概述】[1][2][3]
勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是指陰莖不能勃起及不能維持勃起而完成滿意的性生活。ED已成為困擾全球男性的重要疾病之一。全球范圍內(nèi)約1.5 億男性患有不同程度 ED，到 2025 年，患病人數(shù)將會翻一番。磷酸二酯酶 5 （PDE5） 抑制劑是一種重要的藥物，主要是用于治療男性性功能障礙 （MED）。目前在市場上該類藥物主要有 3 種， 分別是西地那非（Sildenafil，商品名 Viagra，萬艾可），伐地那非（Vardenafil，商品名 Levitra，艾力達）和他達那非（Tadalafil，商品名 Cialis，希愛力）。此外，磷酸二酯酶5（PDE 5）抑制劑更多的臨床用途仍在開發(fā)和研究，其中包括治療肺動脈高壓。PDE 5 抑制劑類藥物自投入市場后，其市場銷售額呈逐年上升趨勢。
他達那非（他達拉非，Tadalafil）分子式為C22H19N3O4，分子量為389.4，自2003年起廣泛用于治療男性勃起功能障礙，商品名為Cialis（希愛力）。2008年美國禮來公司將本品用于PAH治療的商業(yè)拓展權(quán)出售給聯(lián)合治療公司。2009年6月FDA批準他達那非在美國用于治療肺動脈高壓（PAH）患者，商品名Adcirca。他達那非作為治療ED的藥物在2003年問世，給藥后 30 min 起效，但其療效是起效后2h，療效能夠持續(xù)36h，并且其療效不受食物的影響。他達那非的給藥劑量為10或 20 mg，推薦的初始劑量為10mg，劑量調(diào)整依據(jù)患者的反應(yīng)及不良反應(yīng)。市場前期研究表明，分別口服10或20mg 他達那非12周后，有效率分別為 67% 及 81% 。許多研究表明，他達那非治療 ED 有較好的療效。
【規(guī)格及用法用量】[4]
勃起障礙：本品為薄膜包衣片劑，有10或20mg2種規(guī)格。推薦劑量為l0mg/d，如服用10mg劑量無效，可增至20mg。性交活動前0.5-12h服用。
肺動脈高壓：40mg/d。
【適應(yīng)癥】[4]?
他達那非用于治療男性勃起功能障礙（ED）及肺動脈高壓。
【藥理作用及作用機制】 [5][6]
勃起障礙：他達那非與西地那非同屬選擇性5型磷酸二酯酶(PDE5)，但其結(jié)構(gòu)與后者不同，高脂飲食不會干擾其吸收。性刺激作用下，陰莖神經(jīng)末梢和血管內(nèi)皮細胞中的一氧化氮合成酶(NOS)催化底物左旋精氨酸合成一氧化氮(NO)。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶，后者使三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥苷( cGMP) ，從而激活環(huán)磷酸鳥苷依賴性蛋白激酶，導(dǎo)致平滑肌細胞內(nèi)鈣離子濃度下降，使陰莖海綿體平滑肌松弛而發(fā)生勃起。5型磷酸二酯酶(PDE5)降解cGMP成為無生理活性的產(chǎn)物，使陰莖轉(zhuǎn)入疲軟狀態(tài)。他達那非通過抑制PDE5降解，導(dǎo)致cGMP積聚，使陰莖海綿體平滑肌松弛，導(dǎo)致陰莖勃起。由于硝酸酯類藥物是NO供體，與他達那非合用后會顯著增加cGMP水平而導(dǎo)致嚴重的低血壓，因此，臨床兩者禁忌合并使用。
肺動脈高壓：他達那非是強效、可逆、高選擇性的磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑，通過NO/c GMP途徑擴張肺血管，降低肺動脈壓力。
【藥代動力學(xué)】[5][6]
勃起障礙：本品服藥后1/ 2～6 h 可達血藥峰值，其平均終末t1/ 2為17.5h。本品主要在肝內(nèi)通過CYP3A4代謝為無活性的葡糖苷酸愈創(chuàng)木酚。大部分隨糞便排泄。老年人或輕、中度腎功能不全者的AUC 增高，但Cmax則否，接受血透的病人，其Cmax可兩倍增高。
肺動脈高壓：本品口服吸收迅速，健康成年人每次服用10mg和20mg均是安全、耐受的，無嚴重的負性事件，空腹使用，服用前切勿飲酒、飲濃茶，忌食辛辣。他達那非與時間和劑量似乎成線性關(guān)系，其血漿濃度基本上與劑量成正比，平均起效時間是16~30min，服用后2~8h血漿濃度達峰值，半衰期長達17.5h，用于PAH治療時一天只需口服1次。本品主要經(jīng)肝藥酶CYP3A4途徑代謝為無活性形式。表觀分布容積為中度。
【不良反應(yīng)】[4]
本品主要不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、顏面潮紅、惡心、嘔吐、消化不良、鼻塞、鼻出血等，減量或停藥后癥狀可自行消退。
【藥物相互作用】[4]
他達那非通過抑制PDES進而影響。GMP降解，故與硝酸醋類藥物聯(lián)合使用時可能導(dǎo)致血壓極度下降，增加暈厥的危險。CY3PA4誘導(dǎo)劑會降低他達那非生物利用度，與利福平、西咪替丁、紅霉素、克拉霉素、伊曲康哇、酮康哇、HVI蛋白酶抑制劑等合用可能提高本品的血藥濃度，應(yīng)注意調(diào)整劑量。迄今未見本品人體藥動學(xué)參數(shù)受飲食和酒精影響的報道。
【注意事項】[4]
1.未成年男性禁用。
2.視覺功能障礙、心臟病、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和心律失?；颊呓?。
3.對本品及其制劑成分過敏者禁用。
4.尚未見有關(guān)肝、腎功能患者使用本品20mg劑量的安全性研究報道，因此肝、腎功能患者避免使用本品20mg劑量。
5.本品應(yīng)避免與硝酸酷類藥物、CY3PA4酶強效抑制劑聯(lián)合使用。
【制備】[2]
以D-色氨酸為原料，先甲酯化反應(yīng)，生成的D-色氨酸甲酯鹽酸鹽在異丙醇中與胡椒醛發(fā)生Pictet-spengler反應(yīng)，得到順式四氫咔啉化合物，然后再依次與氯乙酰氯和甲胺反應(yīng)，總收率為 56％，經(jīng)過篩選，冰醋酸作為重結(jié)晶溶劑進行進一步純化。具體反應(yīng)方程式如下：
【主要參考資料】
[1] 李明超, 劉繼紅. 勃起功能障礙的藥物治療進展[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報, 2011, 30(8): 1058-1062.
[2] 要少波, 蔡明德, 盧小逸, 等. 他達那非合成研究[J]. 精細化工中間體, 2010 (6).
[3] 潘偉男, 鄧水秀, 呂毅. 他達那非治療肺動脈高壓的研究概況[J]. 首都食品與醫(yī)藥, 2017, 24(22): 17-17.
[4] 李功奇, 熊方武. 治療勃起功能障礙的新藥——他達那非[J]. 中國藥師, 2004, 7(8): 624-624.
[5] 任明亮. 他達那非治療勃起功能障礙的有效性與安全性[D]. 第三軍醫(yī)大學(xué), 2006.
[6] FDA批準他達那非用于治療肺動脈高壓