背景及概述^[1]

2013年7月16日，歐盟委員會(huì)(EC)已授予維莫德吉(vismodegib)有條件批準(zhǔn)，用于不適宜手術(shù)或放療治療的有癥狀轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌(BCC)或局部晚期BCC成人患者的治療。該項(xiàng)批準(zhǔn)，使維莫德吉成為歐盟首個(gè)獲批用于這一嚴(yán)重危機(jī)生命的皮膚癌的藥物。有條件批準(zhǔn)授予具有積極效益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的產(chǎn)品，以滿足一種嚴(yán)重未獲滿足的醫(yī)療需求，將帶來(lái)重大的公共衛(wèi)生利益。根據(jù)有條件批準(zhǔn)的規(guī)定，羅氏將提供目前正在開展的全球安全性研究中有關(guān)維莫德吉治療晚期BCC的額外數(shù)據(jù)。2012年1月，F(xiàn)DA通過(guò)優(yōu)先審查程序批準(zhǔn)了維莫德吉，成為美國(guó)首個(gè)獲批用于晚期BCC治療的藥物，專門用于不能開刀或化療的局部晚期基底細(xì)胞癌或癌變已擴(kuò)散至身體其他器官的BCC患者的治療。自2012年10月，維莫德吉已獲瑞士、澳大利亞、以色列、韓國(guó)、墨西哥、厄瓜多爾批準(zhǔn)。目前，羅氏正積極與多國(guó)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)密切合作，確保維莫德吉能盡快上市。基底細(xì)胞癌是最常見的皮膚癌之一，它源于皮膚表層，患者不會(huì)感到疼痛。對(duì)于經(jīng)常暴露在陽(yáng)光下或是紫外線照射的皮膚病發(fā)的幾率。

作用機(jī)制^[2]

研宄顯示，維莫德吉靶向于SMO蛋白，抑制Gli的活化，從而抑制下游基因的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)。臨床一期實(shí)驗(yàn)使用正常皮膚和毛囊的樣品測(cè)定Gli表達(dá)水平，將其結(jié)果作為藥物藥效的替代指標(biāo)。73.5％的病人皮膚活體組織測(cè)定結(jié)果和30％的病人毛囊樣品測(cè)定結(jié)果顯示大于2倍Gli表達(dá)水平下調(diào)。臨床前模型中，維莫德吉抑制腫瘤生長(zhǎng)的程度與Hh通路異常激活的方式相關(guān)。基底細(xì)胞癌和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤中，Hh通路異常激活來(lái)源于染色體9ｑ上的Ptch1功能缺失性突變。維莫德吉對(duì)于此類異常激活導(dǎo)致的腫瘤具有抑制作用。但是，其他類型的腫瘤，比如胰腺癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌，來(lái)源于配體依賴的Hh通路異常激活。小鼠模型中顯示，維莫德吉可推遲腫瘤生長(zhǎng)，但是不能抑制腫瘤生長(zhǎng)，雖然測(cè)定結(jié)果顯示出通路中GlilmRNA水平下調(diào)。

藥代動(dòng)力學(xué)研究^[2]

維莫德吉為高滲透度低溶解度化合物，溶解度具有pH依賴性，pH7時(shí)溶解度為0.1ｇ/mL，pH1時(shí)溶解度為0.99mg/mL。單次給藥絕對(duì)生物利用度為31.8％，吸收超過(guò)24ｈ。由于飽和吸收，多次給藥絕對(duì)生物利用度下降為7.36％。維莫德吉的表觀分布容積范圍為16.4-26.6L。人體中，血漿蛋白結(jié)合率為99％，且為非濃度依賴性。一期臨床實(shí)驗(yàn)中，實(shí)體瘤病患每天口服分別給藥3個(gè)劑量：150，270和540mg。所有給藥劑量中，血藥濃度在單次給藥2天內(nèi)達(dá)到，經(jīng)過(guò)6天的清除期后血藥濃度會(huì)有少許下降。給藥劑量150ng/d組，血藥濃度相對(duì)偏低（3.58nmol/L），給藥劑量270mg/d和540mg/d，達(dá)到的血藥濃度相近（6.34nmol/和6.81nmol/L）。雖然單次給藥半衰期較長(zhǎng)，每日一次給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度需要7至14天。維莫德吉表現(xiàn)出較高代謝穩(wěn)定性，人體血漿中原型藥量達(dá)到98％以上。少量藥物代謝通路包括氧化、葡萄苷酸化和吡啶環(huán)裂解。維莫德吉及其代謝物主要通過(guò)肝臟途徑消除。體外研宄結(jié)果表明，氧化酶CYP3A4/5和CYP2C9可能參與氧化作用中，維莫德吉對(duì)CYP2C8/9和CYP2C19具有中等程度的抑制。此外，體外結(jié)果表明維莫德吉是外排轉(zhuǎn)運(yùn)體Ｐ－糖蛋白的底物。維莫德吉的排泄主要通過(guò)糞便（82.2％）和尿（4.4％）。單劑量給藥，消除半衰期為12天；每日持續(xù)給藥，消除半衰期為4天。

不良反應(yīng)^[2]

大多數(shù)病患產(chǎn)生的不良反應(yīng)為輕度至中度。所有不良反應(yīng)中最常見的包括肌肉痙攣、脫發(fā)、味覺障礙、體重下降。常見嚴(yán)重不良反應(yīng)包括肌肉痙攣、疲勞食欲不振、體重下降、血栓栓塞、肺炎和心力衰竭。Ｉ期臨床實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)8例重低鈉血癥，但是后續(xù)研究中沒(méi)有報(bào)道。雖然絕大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度或者中度，但是很多病患因?yàn)椴荒苋淌懿涣挤磻?yīng)終止治療。其中，臨床研究中，至少有40％的病患出現(xiàn)味覺障礙，這證明Hh通路可能參與多種正常功能的實(shí)現(xiàn)。

劑型^[2]

膠囊。

規(guī)格^[2]

150mg。

臨床應(yīng)用^[2]

用于治療反復(fù)發(fā)作局部晚期基底細(xì)胞癌或者無(wú)法用手術(shù)治療或放射治療的轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌。

制備^[3]

一種維莫德吉的制備方法：

步驟1）2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的制備：向500mL四口燒瓶中投入2-氯-5-硝基苯乙酮0.1mol(19.96g)，二氯甲烷200g，催化劑三正丁胺2g，2-氯丙烯醛0.11mol(9.96g)，30℃反應(yīng)4h，將反應(yīng)液降至25℃，滴加至盛有85g10％氨水的500mL四口燒瓶中，維持反應(yīng)溫度在25-30℃，滴畢，保溫3h。將反應(yīng)液倒入分液漏斗中靜置分層，有機(jī)相加入水洗滌3次，每次用水20mL，合并洗滌后的有機(jī)相，減壓回收二氯甲烷，得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶19.42g，HPLC純度98.52％，收率81.5％。

步驟2）2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的制備：向500mL高壓反應(yīng)釜中投入2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶0.1mol(23.46g)，異丙醇150g，5％鈀碳0.22g。氮?dú)庵脫Q3次后，充氫氣壓力至0.5MPa，加熱升溫至80℃，保溫反應(yīng)2h，加氫反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，分離出鈀碳，回收異丙醇至干，得2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶19.81g，HPLC純度98.35％，收率95.2％。

產(chǎn)品表征數(shù)據(jù)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.70(m，1H)，7.77-7.81(m，1H)，7.69(d，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(d，J＝2.9Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.5Hz，2.8Hz，1H)，3.46(bs，2H)。

步驟3）維莫德吉(Ⅰ)的制備：向500mL四口燒瓶中加入二氯甲烷150g，2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶20.50g，無(wú)水碳酸鈉11g，保持溫度在15-20℃下，滴加含2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯25.32g的二氯甲烷溶液100g，滴畢，保溫反應(yīng)1h。酰化反應(yīng)完成后，加入冰水50g，攪拌30min，分層，有機(jī)相水洗3次，取有機(jī)相，減壓回收溶劑至干，加入90％乙醇60g進(jìn)行重結(jié)晶，得維莫德吉38.79g，HPLC純度99.96％，收率91.5％。

產(chǎn)品表征數(shù)據(jù)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.51(bs，1H)，8.41(d，J＝4.7Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.68-7.76(m，4H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23-7.24(m，1H)，3.01(s，3H)。

主要參考資料

[1] 氏新藥維莫德吉用于治療轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌(BCC)

[2] 維莫德吉的合成工藝研究

[3] CN201710395553.5一種維莫德吉的制備方法