背景及概述^[1]

三氯苯噠唑，中文別名為肝蛭凈，化學(xué)名稱5–氯–6–（2，3–二氯苯氧基）–2–甲硫基苯并咪唑，白色至類白色粉末結(jié)晶，熔點174～178℃。三氯苯噠唑是一種高效抗肝吸蟲藥，對牛、羊肝吸蟲的成蟲、幼蟲均呈高效，優(yōu)于硝氯酚。口服安全，副作用小，耐受性好，為治療肝吸蟲病首選藥物，并可與噻苯達(dá)唑、苯硫咪唑、左旋咪唑同服。目前，現(xiàn)有技術(shù)三氯苯達(dá)唑的制備方法，存在多樣性，但現(xiàn)有技術(shù)三氯苯達(dá)唑的制備方法存在諸多問題：危險性大、成本高、制備工藝復(fù)雜等等。如《廣州化學(xué)》第29卷第4期刊載的中間體改進(jìn)方法使用了價格昂貴且危險性大的金屬鈉；又如《中國獸藥雜志》2003年第9期刊載的《三氯苯達(dá)唑合成工藝研究》，以1，2，4–三氯苯為起始路線，經(jīng)硝化后再高壓氨化，并且反應(yīng)溫度在190℃，反應(yīng)中要用到4MPa的高壓，具有較大的危險性；又如《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》2001年第9期刊載《抗肝吸蟲藥三氯苯達(dá)唑的合成》，同樣以1，2，4–三氯苯為起始原料，反應(yīng)中用到高壓設(shè)備，不安全，另外成品制備運用的碘甲烷價格昂貴，硫酸二甲酯毒性較大。

此外，現(xiàn)有技術(shù)中制備三氯苯噠唑的過程中，醚化反應(yīng)步驟均采用氫氧化鉀作為堿性原料先與酚類化合物反應(yīng)形成酚鹽中間體，然后再進(jìn)行醚化反應(yīng)，反應(yīng)步驟繁瑣，同時反應(yīng)時間長，相應(yīng)地副反應(yīng)較多，反應(yīng)收率較低，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足目前科研和實際生產(chǎn)的需求?，F(xiàn)有技術(shù)中的硝基還原步驟主要通過鐵粉還原法，水合肼法，催化加氫法，由于鐵粉還原法鐵粉用量大，生產(chǎn)成本高，且產(chǎn)生較多的“三廢”；水合肼還原法生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量好，但水合肼價格貴，成本高，毒性大，且對生產(chǎn)設(shè)備的要求較高。催化加氫法雖然產(chǎn)物純度高，工藝簡單，但是存在還原條件控制不好容易出現(xiàn)脫鹵現(xiàn)象造成產(chǎn)品收率低，同時催化加氫所用的貴金屬催化劑的成本高。

藥理作用^[2]

三氯苯噠唑是苯并咪唑類中專用于抗片形吸蟲藥，對各種日齡的肝片吸蟲均有明顯驅(qū)殺效果，是較理想的殺肝片吸蟲藥。對牛、綿羊、山羊等反芻動物片形吸蟲具有極佳效果。以10毫克/千克的劑量對綿羊1～12周齡的肝片吸蟲有99%殺滅效果，以15毫克/千克對1日齡蟲體有效率幾近100%。10毫克/千克劑量對鹿肝片吸蟲、大片吸蟲效佳；12毫克/千克量對馬肝片吸蟲具良效。三氯苯噠唑?qū)ε５母纹x驅(qū)殺效果與羊相似。

臨床應(yīng)用^[2]

三氯苯噠唑主要用于馬、牛、羊、鹿肝片吸蟲病。

用法與用量^[2]

內(nèi)服：一次量，每千克體重，馬、牛12毫克，羊、鹿10毫克。

不良反應(yīng)^[2]

本品毒性較小，治療量對動物均無反應(yīng)，但對魚類毒性較大。

注意事項^[2]

(1)治療急性肝片吸蟲病，5周后應(yīng)重復(fù)用藥一次。

(2)產(chǎn)奶期禁用。

休藥期^[2]

牛、羊宰前28日應(yīng)停藥。

藥物聯(lián)用^[2]

+左旋咪唑、甲噻嘧啶：與三氯苯噠唑聯(lián)用安全有效。

制備^[1]

（1）甲醇鉀的制備

在2L反應(yīng)器中加入200mL石油醚（預(yù)先干燥）和46.8g(1.2mol)金屬鉀，在攪拌下滴加約200mL無水甲醇，滴加速度視溶液溫度和H2釋放量而定。加完后回流0.5h，冷卻至室溫得白色漿狀甲醇鉀溶液備用。

（2）制備4-氯-5-(2，3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺

在1000W的微波輻射條件下，將步驟（1）制備的甲醇鉀溶液（甲醇鉀1.2mol），2，3-二氯苯酚（1mol）、3，4-二氯-5-硝基苯胺(0.9mol)和20ml的DMF溶劑加入反應(yīng)器，將2，3-二氯苯酚、3，4-二氯-5-硝基苯胺、醇鈉或醇鉀溶液在反應(yīng)器中充分?jǐn)嚢杌旌希獨夥諊?，加熱?55℃充分反應(yīng)，充分反應(yīng)30min后，反應(yīng)原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液減壓濃縮，干燥后得到黃色固體4-氯-5-(2，3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺327.02g，收率98.5%，HPLC純度99.1%。

（3）制備4-氯-5-(2，3-二氯苯氧基)-1，2-苯二胺制備

將4-氯-5-(2，3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺（1mol），1mol10%的Pd/C催化劑和1.2mol硼氫化鈉和100ml無水甲苯加入反應(yīng)器中，加熱至回流，充分反應(yīng)2小時，冷卻至室溫，過濾，減壓濃縮回收反應(yīng)溶劑，加入石油醚，結(jié)晶獲得制備4-氯-5-(2，3-二氯苯氧基)-1，2-苯二胺277.84g，收率92%，純度為99%。

（4）4-氯-5-(2，3-二氯苯氧基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-硫酮的制備

將4-氯-5-(2，3-二氯苯氧基)-1，2-苯二胺(0.2mol)加至KOH(32g)無水乙醇(130ml)溶液中，攪拌，于30min內(nèi)滴加CS2(114g)，加完后加熱回流反應(yīng)6h，在溫下攪拌15h。將得到的懸浮物倒入冰水(1.4L)中，抽濾，濾餅以水洗，在50℃下真空干燥，得到的粗品以石油醚：乙酸乙酯(1∶1)重結(jié)晶得4-氯-5-(2，3-二氯苯氧基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-硫酮(62g，收率87.8%)。

（5）4-氯-5-(2，3-二氯苯氧基)-2-甲巰基苯并咪唑(三氯苯噠唑)的制備

將4-氯-5-(2，3-二氯苯氧基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-硫酮(4g，11.6mmol)溶于KOH(1.75g)的乙醇：水(2∶1，V/V)溶液中，10～15℃下在30min內(nèi)將CH3I(1.67g，11.6mmol)滴加到上面的溶液中。滴完后先在室溫反應(yīng)30min，然后在50℃反應(yīng)1h，室溫繼續(xù)攪拌18h。將得到的乳狀液在30min內(nèi)慢慢地倒入水(50ml)中，攪拌形成沉淀。抽濾，用水(30ml)洗，在50℃下真空干燥，得到產(chǎn)品4g，以乙醇-水溶液重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶性粉末產(chǎn)品三氯苯噠唑(3.79g，收率94%)。

主要參考資料

[1] CN01109943.7含三氯苯噠唑的真溶液型口服液或注射液

[2] 獸藥臨床合理應(yīng)用指南

[3] CN201611200454.9一種動物肝吸蟲病藥物三氯苯噠唑的制備方法