キニン 化學特性,用途語,生産方法
外観
白色～わずかにうすい黃色、結晶～粉末又は塊
性質
キニーネは、カンザシノキ科の植物であるキナノキの樹皮から抽出されるアルカロイドです。分子式C20H24N2O2、分子量が324.43g/molで表される化合物で、塩基性環(huán)狀分子であるキノリンの1種です。
キニーネの構造は、生理活性と密接に関連しており、マラリア原蟲に対する抗生物質効果を持つことが報告されています。キニーネの構造を元に、後年クロロキンやメフロキンなどの人工的な抗マラリア薬が開発されました。
キニーネをはじめとするシナアルカロイドは、有機合成における立體選択的な反応の觸媒として用いることが可能です。また、キニーネは一定の蛍光波長と高い蛍光量子収率を持つため、光化學における蛍光標準物質としても使用されます。
その吸収波長ピークは350nm付近で、蛍光波長ピークは460nm付近です。このときの蛍光は明るい青色を示します。蛍光量子収率は酸性溶液中で高く、0.1M硫酸溶液中でφ=0.58という高い蛍光性を示します。
溶解性
エタノール(99.5)に溶け、水にほとんど溶けない。
解説
キナノキの幹皮または枝皮に含まれるキナアルカロイドの重要な成分，C
20H
24N
2O
2．水に溶けにくく，強い苦味をもつ．分析用試薬としての用途がある．硫酸塩，塩酸塩はマラリア特効薬および解熱薬として使われる．
用途
分析用試薬 : 1) ビスマス、白金などの検出。2) ゲルマニウムの検出。3) セリウムの検出。4) 硫酸イオンの検出。5) タングステンの定量。6) リン酸イオンの検出、比色分析。
用途
キニーネ（蘭: kinine）またはキニン（英: quinine）マラリア原蟲に特異的に毒性を示すマラリアの特効薬である。 その後、キニーネの構造を元にクロロキンやメフロキンなどの人工的な抗マラリア薬が開発され、ある程度の副作用のあるキニーネは代替されてあまり用いられなくなっていった。
キニーネ自身の水溶性は低いため、塩酸キニーネや硫酸キニーネといった塩の形で投與される。キニーネはマラリア原蟲に特異的に毒性を示す。マラリア原蟲は赤血球中でヘモグロビンを取り込み栄養(yǎng)源として利用している。しかしヘモグロビンの代謝の際に原蟲にとって有毒なヘムが生成する。原蟲はこのヘムをヘムポリメラーゼによって重合させて無毒化している。キニーネはこのヘムポリメラーゼを阻害することによって原蟲に対して毒性を発揮するという説が有力である。
キニーネは食品添加物として認可されており、トニックウォーターに苦味剤として添加される。また強い苦味を持つ物質として知られている。そのため、トニックウォーターに苦味剤として添加される。
有機化學分野では光學分割剤として用いられる。ラセミ體の酸をキニーネ塩にしてジアステレオマーとし、分離する方法で用いられる。
用途
抗マラリア、薬苦味剤、有機合成。
用途
抗マラリア剤として作用しま
す。
用途
抗マラリア剤として作用しま
す。
効能
抗マラリア薬
説明
Quinine, was the first known antimalarial. It is a 4-quinolinemethanol derivative bearing a
substituted quinuclidine ring. The use of quinine in Europe began in the seventeenth century, after
the Incas of Peru informed the Spanish Jesuits about the antimalarial properties of the bark of an evergreen mountain tree they called quinquina (later called cinchona, after Dona Franciscoa
Henriquez de Ribera [1576–1639], Countess of Chinchon and wife of the Peruvian Viceroy).
化學的特性
Quinine is odorless, but has an intense, bitter taste
物理的性質
Appearance: white granular or microcrystalline powder. No smell, slightly bitter.
Solubility: easily dissolved in ethanol, chloroform, and ethyl. Slightly soluble in
water and glycerol. Melting point: 173–175 °C. Specific optical rotation: ?172°
(ETOH, C = 1).
天然物の起源
Reported present in Cinchona officinalis.
來歴
Quinine is a white crystalline alkaloid best known for treating malaria. Quinine is derived from the bark of several species of trees in the genus Cinchona in the Rubiaceae family. Cinchona trees grow on the eastern slopes of the Andes Mountains at elevations of several thousand feet. Because these symptoms were associated with malaria, Cinchona bark powder was recognized as a possible treatment in the 1600s by Jesuit missionaries.
After decades of
work by numerous investigators, quinine was finally isolated in 1820 by Pierre-Joseph Pelletier
(1788–1842) and Joseph-Bienaimé Caventou (1795–1877). The name quinine originates
from the native word for the Cinchona tree quina quina, which became the Spanish word
quino for cinchona. The development of organic synthesis in the middle of the 19th century
and the limited supply of quinine stimulated attempts to synthesize it. William Henry
Perkins’s (1838–1907) attempt to synthesize quinine in 1856 led to his discovery of mauve,
which was a signifi cant discovery in the dye industry (see Indigo).
使用
Because of its relatively constant and well-known fluorescence quantum yield, quinine is also used in photochemistry as a common fluorescence standard. It has been used for imaging of oxygen evolution and oxide formation. Chloride and bromide have been sh
製造方法
By reaction from cinchona bark (Cinchona officinalis), where it is present at approximately 8%.
適応癥
Quinine is one of several alkaloids derived from the
bark of the cinchona tree. The mechanism by which it
exerts its antimalarial activity is not known. It does not
bind to DNA at antimalarial dosages. It may poison the
parasite’s feeding mechanism, and it has been termed a
general protoplasmic poison, since many organisms are
affected by it.
Quinine is rapidly absorbed following oral ingestion,
with peak blood levels achieved in 1 to 4 hours.
About 70 to 93% of the drug is bound to plasma proteins,
depending on the severity of the infection.
Quinine is extensively metabolized, with only about
20% of the parent compound eliminated in the urine.
The primary present-day indication for quinine and
its isomer, quinidine, is in the intravenous treatment of
severe manifestations and complications of chloroquine-
resistant malaria caused by P. falciparum.
Aside from its use as an antimalarial compound,
quinine is used for the prevention and treatment of nocturnal
leg muscle cramps, especially those resulting
from arthritis, diabetes, thrombophlebitis, arteriosclerosis,
and varicose veins.
定義
quinine: A white solid,C
20H
24N
2O
2·3H
2O, m.p. 57°C. It is apoisonous alkaloid occurring in thebark of the South American cinchonatree, although it is now usually producedsynthetically. It forms saltsand is toxic to the malarial parasite,and so quinine and its salts are used to treat malaria; in small doses itmay be prescribed for colds and influenza.In dilute solutions it has apleasant astringent taste and is addedto some types of tonic water.
抗菌性
Quinine inhibits the erythrocytic stages of human malaria parasites
at <1 mg/L, but not the liver stages. It is active against
the gametocytes of P. vivax, P. ovale and P. malariae, but not
P. falciparum. The dextrarotatory stereoisomer, quinidine, is
more active than quinine, but epiquinine (cinchonine) and epiquinidine
(cinchonidine) have much lower antimalarial activities.
獲得抵抗性
Resistance is now widespread in South East Asia, where
some strains are also resistant to chloroquine, sulfadoxine–
pyrimethamine and mefloquine. Cross-resistance with mefloquine
has been demonstrated in P. falciparum, but genetic
polymorphisms associated with chloroquine resistance are
not associated with quinine resistance.
一般的な説明
Quinine, a cinchona alkaloid found in the bark of the cinchona tree, is known for its anti-malarial property.
危険性
Skin irritant, ingestion of pure substance
adversely affects eyes.
健康ハザード
The toxicity of quinine is characterized bycinchonism, a term that includes tinnitus,vomiting, diarrhea, fever, and respiratorydepression. Other effects include stimulationof uterine muscle, analgesic effect,and dilation of the pupils. Severe poisoningmay produce neurosensory disorders, causingclouded vision, double vision, buzzing of theears, headache, excitability, and sometimescoma (Ferry and Vigneau 1983). Death fromquinine poisoning is unusual. Massive dosesmay be fatal, however.
LD50 value, oral (guinea pigs): 1800 mg/kg.
使用用途
キニーネは、主に抗マラリア薬として使用されます。マラリアとは、マラリア原蟲と呼ばれるプラスモジウム屬の寄生蟲によって引き起こされる感染癥であり、蚊を介して人に感染します。
キニーネは、このマラリア原蟲に対し有毒であり、マラリア原蟲が赤血球を溶解させる機能を防止し、癥狀を緩和する効果があります。また、フィラリア癥やBabesiosis (バベシア癥) の治療にも使用されます。その他、解熱および鎮(zhèn)痛作用、筋肉膜に直接作用する効果も備え、一般的な風邪の薬、夜行性腳のけいれんおよび筋緊張性の前天性障害の治療薬や、など醫(yī)薬品分野で使用されることも多いです。
熱帯地域での飲料水の消毒や、アオミドロの除去も使用用途の1つとして挙げられます。また、キニーネは非常に苦味が強いことから、苦味付けや香料剤として使用されており、例えば海外においてはトニックウォーターの製造にも使われています。飲料水へのキニーネの添加には、食味のほかにも微生物の成長を防止する効果もあります。
応用例（製薬）
A quinolinemethanol from the bark of the Cinchona tree; the
laevorotatory stereoisomer of quinidine. Formulated as the
sulfate, bisulfate or ethylcarbonate for oral use and as the dihydrochloride
for parenteral administration. The salts are highly
soluble in water.
薬理學
In terms of its type of action, quinine is an antimalarial drug similar to chloroquine,
although it is inferior in its activity.
Like chloroquine, quinine binds with plasmodium DNA, thus interfering in the synthesis of nucleic acids and preventing its replication and transcription. Quinine also suppresses a large portion of the enzymatic system and therefore it is characterized as a
general protoplasmid toxin. This fact agrees well with the action of quinine on membranes,
its local anesthetizing and its cardiodepressive effects.
Upon oral administration, quinine effectively acts in combination with pyrimethamine,
sulfadiazine, and/or tetracycline for treating uncomplicated incidents of chloroquineresistant forms of P. falciparum. Because of the many associated side effects, its use is
extremely limited. Currently, the only indication for use is for forms of malaria that are
resistant to other synthetic drugs. Synonyms of this drug are bronchopulmin, nicopriv,
quinnam, and others.
薬物動態(tài)學
Oral absorption: 80–90%
C
max 600 mg oral: 5 mg/L after 1–3 h
Plasma half-life: 8.7 h
Volume of distribution: 1.8 L/kg
Plasma protein binding: c. 70%
Quinine is well absorbed by the oral route. Intramuscular
administration gives more predictable data than intravenous
administration and may be more useful in children. Plasma
protein binding rises to 90% in uncomplicated malaria and
92% in cerebral malaria due to high levels of acute-phase proteins.
Similarly, the elimination half-life rises to 18.2 h in severe
malaria. There is extensive hepatic metabolism to hydroxylated
derivatives. Urinary clearance is <20% of total clearance.
臨床応用
Falciparum malaria (alone or in combination with tetracycline,
doxycycline, clindamycin or pyrimethamine–sulfadoxine)
Babesiosis (in combination with clindamycin)
It is particularly used in cerebral malaria if chloroquine resistance
is suspected (Ch. 62). It is not recommended for treatment
of uncomplicated falciparum malaria.
副作用
Up to 25% of patients experience cardiac dysrhythmia, hypoglycemia,
cinchonism (tinnitus, vomiting, diarrhea, headache).
Severe effects, including hypotension and hypoglycemia, are
of particular importance in children, pregnant women and the
severely ill. Rarely, it can induce hemolytic anemia (‘blackwater
fever’). Quinine inhibits tryptophan uptake into cells.
安全性プロファイル
Human poison by unspecified route. Experimental poison by subcutaneous, intravenous, intramuscular, and intraperitoneal routes. Moderately toxic experimentally by ingestion. An experimental teratogen. Human systemic effects by ingestion: visual field changes, tinnitus, and nausea or vomiting. Human teratogenic effects by ingestion: developmental abnormahties of the central nervous system, body wall, and musculoskeletal, cardovascular, and hepatoblltary systems. Experimental reproductive effects. Mutation data reported. Can cause temporary loss of vision. Quinine dermatitis is an occupational hazard to barbers particularly, and generally to people who work with quinine tonics, medcaments, or cosmetics. An irritant to mucous membranes. Combustible when exposed to heat or flame. Decomposes on exposure to light. When heated to decomposition it emits toxic fumes of NOx. Used to treat malaria.
概要
キニーネ(化學式C20H24N2O2) とは、ペルー原産のシンコナという木の樹皮に含まれるアルカロイドです。
アルカロイドとは、窒素を含んだ塩基性を示す天然由來の植物成分の総稱です。キニーネはの立體異性體であり、別名キニンとも呼ばれます。
抗マラリア薬として知られるアルカロイドの1種であり、1600年代から使用されています。そのほか、フィラリア癥やBabesiosis (バベシア癥) の治療に有効です。また、昔から熱帯地域での飲料水の消毒や、飲料水中のアオミドロの除去にも使用されています。
キニーネは苦味を持ち、紫外線によって蛍光を発するのが特徴です。光に反応しやすいため、暗室保管する必要があります。抽出した化合物は、室溫では白色の結晶性粉末として存在します。
製造方法
キニーネは、天然物であるキナノキの樹皮から抽出されます?；瘜W合成によるキニーネの製造については、これまでいくつかの報告がありますが、いずれも工程が複雑で天然資源からの単離に経済的な面で劣っています。
また、マラリア治療薬としては、より安全域が高く大量生産が可能な化學合成醫(yī)薬品 (クロロキン、メフロキン、ハロキンなど) が開発されたため、キニーネを化學合成するメリットは失われています。
植物からの抽出方法は、以下のとおりです。
- キナノキ屬の樹木から樹皮を採取する。
- 樹皮を乾燥させ、砕いて細かくする。
- 樹皮を水やアルコールに浸し、キニーネを抽出する。
- 抽出液を濾過し、濃縮する。
- 濃縮した液體をクロマトグラフィーにかけて、キニーネを純化する。
代謝
Quinine is metabolized in the liver to the 2′-hydroxy derivative, followed by additional hydroxylation
on the quinuclidine ring, with the 2,2′-dihydroxy derivative as the major metabolite. This metabolite
has low activity and is rapidly excreted. The metabolizing enzyme of quinine is CYP3A4. With the
increased use of quinine and its use in combination with other drugs, the potential for drug
interactions based on the many known substrates for CYP3A4 is of concern.
純化方法
Crystallise the quinine from absolute EtOH. It has been used as a chiral catalyst (see previous entry). [Beilstein 23 H 511, 23 I 166, 23 II 416, 23 III/IV 3265, 23/13 V 395.]
參考文獻
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キニン 上流と下流の製品情報
原材料
準備製品
キニン·塩酸塩
シラスタチン
(R)-1,1'-SPIROBIINDANE-7,7'-DIOL
キニーネ硫酸塩
1R-cis crysanthemic acid
(S)-1,1'-SPIROBIINDANE-7,7'-DIOL
シンコメロン酸
N-ベンジルキニニウムクロリド
(8α,9R)- 9-(phenylMethoxy)-Cinchonan-6'-ol
ヒドロキニン
4-tert-ブチルフェノール
HYDROQUININE 4-CHLOROBENZOATE
Cinchonan-9-amine, 6'-methoxy-, (8α,9R)-
(8α,9S)-9-aMino-Cinchonan-6'-ol
1-(6-メトキシ-4-キノリル)-3-[(3R,4R)-3-ビニル-4-ピペリジル]-1-プロパノン